简介
脓毒症是一种复杂的疾病综合征，其特点是机体对感染的免疫、内分泌和代谢反应发生紊乱，导致多器官衰竭、休克和死亡。根据脓毒症和脓毒性休克的第三次国际共识定义（Sepsis-3.0），脓毒症定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。尽管现代医学取得了进步，但脓毒症患者的死亡率仍然很高，估计为 25-30%。2 因此，早期识别和诊断至关重要，因为及时干预和治疗可以改善预后。已经研究了各种生物标志物，包括 C 反应蛋白 (CRP) 和降钙素原 (PCT)，用于诊断脓毒症，但它们的诊断潜力 3 和预后价值 4 有限。因此，需要发现新的生物标志物或多种标志物的组合，以快速诊断脓毒症和预测临床结果。脓毒症是由多种升高的血液生物标志物驱动的对全身炎症的复杂反应引起的，包括免疫细胞和细胞因子，如白细胞 (WBC) 和白细胞介素 6 (IL-6)。本文旨在确定 IL-6 在脓毒症中的诊断价值及其与 28 天死亡率的关系。
研究对象与方法
研究对象
本研究共纳入2021年11月至2022年2月首都医科大学附属北京朝阳医院西院急诊科收治的128例危重患者。
排除标准
怀孕；患有恶性肿瘤、血液病、结缔组织病或正在接受免疫抑制治疗的患者。
伦理
本研究符合赫尔辛基宣言。研究方案经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准（批准文号：2021-ke-636）。在接受治疗和测试之前，获得了所有患者或其家属的知情同意。
分组
入组患者根据脓毒症 3 脓毒症标准进行分组。根据感染和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分≥2，将患者分为非脓毒症症状组（65例）和脓毒症组（63例）。
数据收集
患者年龄、性别、既往病史、生命体征以及实验室和影像学检查结果。以格拉斯哥昏迷量表（GCS）为评分方法，根据入院24小时内获得的临床数据计算脓毒症相关器官衰竭快速评估（qSOFA）、SOFA、急性生理学和慢性健康评估II（APHCHE II）和格拉斯哥昏迷（所有血液样本均在到达急诊室时从患者身上采集。IL 使用即时检测 (POCT) 检测器（自动量子点荧光免疫分析仪 QD-S1200，南京诺维赞生物科技有限公司）和相应的试剂盒。测量心肌肌钙蛋白 I (cTnI)、PCT、D-二聚体 (DD) 浓度。阴性结果定义为 cTnI <0.5ng/mL、D-二聚体 <0.5mg/l、PCT <0.5pg/ mL，IL-6 <7pg/mL。采用全自动血气分析仪检测Lac水平，以Lac≥2 mmol/L为脓毒症阳性指标。其他相关指标通过常规实验室检查确定。电话随访及28天生存的病人被记录下来。
统计方法
采用SPSS 26.0软件进行数据分析。正态分布的数据表示为平均值±标准差（）。独立样本检验用于两组变量的比较。对于多组比较，使用单因素方差分析。计数资料比较采用χ2检验。采用逻辑回归分析28天死亡率的独立危险因素。接受者操作特征曲线（ROC）用于评估生物标志物对脓毒症的诊断效果。相关分析采用Pearson相关系数分析法。 ROC曲线下面积用于评价生物标志物对28天死亡率的预测能力，Z检验用于比较。双边检验 p < 0.05 被认为具有统计学意义。
结果
两组患者基线数据比较（表1）
非脓毒症组与脓毒症组的年龄、性别、合并症、评分和生物标志物比较。本研究共纳入 128 例患者，其中脓毒症患者 63 例。这些患者的基线特征（表 1），包括性别、APHACHE II 评分和机械通气的使用在两组之间没有统计学差异。脓毒症患者通常年龄较大，平均动脉压 (MAP) 较低，并且比非脓毒症患者更可能使用血管活性药物。脓毒症患者的 SOFA 评分显着高于非脓毒症患者。在生物标志物中，与非脓毒症患者相比，脓毒症患者的 IL-6、PCT、CRP 和 BUN 显着升高（均 p = 0.001）。然而，两组之间的乳酸（p = 0.256）、肌酐（p = 0.17）、胆红素（p = 0.147）、血小板（p = 0.571）和WBC（p = 0.125）水平没有统计学上的显着差异.
：表 1 非脓毒症组和脓毒症组基线患者数据的比较
预测脓毒症的生物标志物的逻辑回归分析
SOFA、IL-6、GCS 和尿素氮对脓毒症具有诊断功效（均 p < 0.05），表明这些生物标志物是脓毒症的独立危险因素（表 2）。
：表 2 基于血液的生物标志物预测败血症的 Logistic 回归分析
败血症诊断生物标志物的 ROC 曲线分析（图 1）
ROC 曲线分析表明，IL-6 的预测效率显着高于尿素氮和 MAP。包括所有三个败血症指标的复合方法可以具有更好的诊断效率。 ROC曲线分析结果见表3和图1。这些生物标志物在脓毒症诊断中的价值体现在它们的高灵敏度和特异度上。具体而言，IL-6、尿素氮和MAP的敏感性分别为68%、49%和75%，特异性分别为83%、86%和55%。当联合使用时，IL-6、尿素氮和 MAP 的组合比单个生物标志物具有更高的诊断效率（Z = 2.03，p = 0.02），敏感性和特异性分别为 81% 和 79%（表 3）。 Pearson 相关分析显示，IL-6 与 SOFA 评分呈正相关（p < 0.01）（表 4）。
: 表 3 血清 IL-6、BUN 和 MAP 对脓毒症的诊断价值
: 表 4 IL-6 和其他生物标志物的 Pearson 相关性分析
: 图 1 用于诊断脓毒症的生物标志物的接受者操作特征 (ROC) 曲线。
生物标志物预测脓毒症患者的 28 天死亡率
在这项研究中，有 63 名脓毒症患者。单变量回归分析结果显示（表 5）年龄、GCS、WBC、BUN、SOFA 评分和 qSOFA 评分具有统计学意义。 Logistic 回归分析显示，乳酸、年龄和 SOFA 评分是脓毒症患者 28 天死亡的独立危险因素（p < 0.05）（表 6）。
：表 5 用于预测脓毒症患者 28 天死亡率的生物标志物的单变量回归分析
：表 6 用于预测脓毒症患者 28 天死亡率的生物标志物的逻辑回归分析
ROC 曲线分析结果（表 7，图 2）表明该值这些生物标志物在预测脓毒症患者 28 天死亡率中的作用。具体而言，年龄的敏感性和特异性分别为 70.6% 和 67.4%，SOFA 为 94.1% 和 13%，Lac 为 68.8% 和 64.9%。与单独使用 SOFA 评分相比，年龄、Lac 和 SOFA 评分联合预测脓毒症患者 28 天死亡率具有更高的预测效率，敏感性和特异性分别为 62.5% 和 89.2%，但无统计学意义（Z = 1.06，p = 0.14）。
：表 7 Lac、年龄和 SOFA 评分在预测脓毒症患者 28 天死亡率中的预测值
：图 2 用于预测脓毒症患者 28 天死亡率的生物标志物的接受者操作特征 (ROC) 曲线。
讨论
近年来，尽管脓毒症的临床诊断和治疗取得了重大进展，但其发病率和死亡率仍居高不下。根据 2016 年重症医学会 (SCCM) 和欧洲重症医学会 (ESICM) 联合更新的定义，脓毒症应定义为宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。 5由于许多患者缺乏诊断标准和临床相关数据，因此寻找早期诊断脓毒症的生物标志物至关重要。
IL-6是炎症初期的重要促炎因子6，可诱导多个细胞合成和分泌急性期蛋白。在感染过程中，它促进中性粒细胞的产生和活化，B细胞和T细胞的增殖和分化，以及免疫球蛋白的产生。健康人的 IL-6 水平极低，一般不超过 7 pg/mL，但在感染发病 2 小时内脓毒症患者的血清中迅速升高。7 较高水平的 IL-6 与脓毒症有关诊断、器官功能障碍的严重程度 8、器官功能障碍的严重程度 3 和死亡率。9 Song 等人 10 表明 IL-6 在脓毒症和感染性休克患者中的诊断和预后价值优于 PCT。 Thao 等人 11 的一项研究结果还表明，入住 ICU 后 24 小时内 IL-6 水平降低 ≥86% 是脓毒症和感染性休克患者生存的预测指标。然而，Ricarte-Bratti 等 12 表明，患者住院后 72 小时内 IL-6 的变化而非诊断时的 IL-6 水平可以预测患者的临床预后。相比之下，本研究Logistic回归分析结果显示，血清IL-6、BUN和MAP是诊断脓毒症的独立危险因素。基于AUC分析，IL-6在脓毒症诊断中的AUC显着高于BUN和MAP，提示诊断性能良好（Z=2.03，p=0.02）。然而，在逻辑回归模型中，IL-6 与脓毒症患者 28 天死亡率没有显着相关性，这表明 IL-6 不能预测脓毒症患者的死亡率。结论的差异可能是由于医院科室（包括急诊科和重症监护室）的差异，或研究人群中疾病严重程度的差异。
BUN 是肝脏中蛋白质代谢的废物，通过血液输送到肾脏，在肾脏中从血液中过滤出来，从而增加 BUN 水平。脓毒症可显着降低肾血流量和肾功能。肖娟等研究人员13 表明，较高的 BUN 水平与新生儿败血症的存在和严重程度有关。考虑到它与脓毒症早期肾器官功能障碍的关系，BUN 显示出更好的诊断性能。脓毒症可引起毛细血管渗漏，从而降低有效循环血容量，从而导致平均动脉压降低。随着疾病的进一步进展，可能会出现感染性休克、细胞损伤和器官功能障碍。在这项研究中，脓毒症和非脓毒症患者的 MAP 存在统计学上的显着差异（p < 0.05）。 Logistic回归分析显示，MAP可作为脓毒症诊断的独立危险因素，说明MAP有助于脓毒症的诊断。
SOFA 评分 14 是一种评分系统，用于根据患者呼吸、心血管、凝血、肾脏和神经系统功能障碍的评估水平来确定与脓毒症相关的器官功能障碍。 Shi 等人 15 报道，非幸存者组的 SOFA 评分显着高于幸存者组（8.9 ± 2.1 vs 5.4 ± 2.2）。在 Kim 等人最近的另一项研究 4 中，发现非幸存者组的平均 SOFA 得分为 5 分，显着高于幸存者组。同样，在本研究中，SOFA 评分可有效预测脓毒症患者的死亡率，敏感性为 94.1%，特异性为 13%。
Lac 水平被用作外周灌注、氧合充足和微血管功能受损的标志物，这些指标对体内的代谢压力敏感但非特异性。 16,17 Kanashvili 等人 16 报道，Lac 随脓毒症的严重程度而增加，并具有良好的预测性对脓毒症患者的预后价值。在这项研究中，乳酸水平被证明是脓毒症患者 28 天死亡率的独立危险因素，但单独使用作为脓毒症预后的预测因子没有优势。
Si-Huei Lee 等人 18 的一项研究表明，脓毒症的发病率在老年人和老年患者中不成比例地增加。在老年人群中，≥85 岁人群的败血症率为 9414 例/10 万人，是成人（18-64 岁）的 31 倍，是 65-84 岁人群的 3 倍。目前的研究还表明，年龄是脓毒症患者死亡的危险因素之一，考虑到老年患者基础疾病较多，易发生器官衰竭，影响临床预后。 Lac、年龄和SOFA评分相结合可以有效预测脓毒症患者28天死亡率。
在实验室中交付和分析样本都需要时间，这限制了快速诊断和治疗。本研究采用的POCT19方法具有快速、简便、高效、检测周期短等优点。可在患者入院后短时间内产生医生要求的检查指标，并根据检查指标支持针对性用药。使患者能够得到及时的干预和治疗。
本研究Logistic回归分析显示IL-6、MAP和BUN是诊断脓毒症的独立危险因素。 ROC曲线分析显示IL-6的预测效率显着高于BUN和MAP。 Takahashi 等 20 表明 IL-6 在脓毒症诊断中的价值高于 PCT 和 CRP，这与我们的研究结果一致。此外，我们的研究表明，IL-6 与脓毒症患者的死亡率没有显着相关性，这表明 IL-6 可能是诊断脓毒症的潜在生物标志物，但不能预测脓毒症患者的 28 天死亡率。结合MAP和BUN可以提高其对脓毒症的诊断效率。 Logistic回归分析表明，乳酸、年龄和SOFA评分是脓毒症患者28天死亡的独立危险因素。在三个指标中，SOFA 评分显示出更好的预测价值，这与之前的研究结果一致，1 表明 SOFA 评分与脓毒症患者的临床结局显着相关。 Lac 和年龄也可以预测脓毒症患者的临床结果。
本研究有局限性。首先，因为这是一项单中心研究，结果可能不适用于其他中心。其次，使用的小样本量不可避免地导致统计偏差。因此，需要进一步开展更大样本量的多中心研究。此外，部分入组患者在转入我院前接受了抗感染药物、补液或血管加压药物治疗。这些治疗可能影响了我们的生物标志物水平。
结论
IL-6是脓毒症诊断的独立预测因子，可作为脓毒症诊断的潜在生物标志物。结合BUN和MAP，诊断效率更高。Lac、年龄和SOFA评分能有效预测脓毒症患者的临床转归。

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