简介

免疫系统和神经系统在生理上处于连续、不间断、密切的相互作用中。神经肽（产生长期作用的缓慢作用的大多肽）和神经递质（引起短期反应的快速作用的小分子）通过调节与免疫系统成分的相互作用在这种交流中起决定性作用。免疫细胞还可以通过产生炎症介质如细胞因子来对神经肽作出反应。这不仅发生在中枢神经系统（CNS，即大脑和脊髓）的免疫细胞之间，也发生在周围神经系统 [PNS，即躯体神经系统和自主神经系统（ANS）中。 )]。 ANS 包含三个解剖学上不同的部分，交感神经、副交感神经和肠神经系统 (ENS)。前两个包含神经纤维或轴突，它们将信息传入和传出 CNS [分别是感觉（传入）和运动（传出）]。 ENS 独立发挥作用，包括控制肠平滑肌收缩或放松和消化过程（分泌、血流和吸收）的反射弧。1

感觉神经元和神经元形成 ENS 拥有细胞因子和神经递质受体并释放神经肽。因此，来源于免疫细胞（如肥大细胞和巨噬细胞）的介质与这些外周神经元在解剖学上接近，会诱导神经元激活，从而刺激神经末梢产生冲动，这些冲动会转化为有关 CNS 中刺激强度的信息。 2,3 这导致神经肽在正反馈回路中进一步释放。4,5 PNS 分泌的神经肽和神经递质对多种免疫细胞也有多种调节作用。这种交换能够控制稳态反应，但可能导致异常、过度甚至有害的炎症过程（感染、组织损伤、炎症或过敏性疾病）。 6-8

过敏性疾病，如过敏性鼻炎 (AR)、哮喘和食物和皮肤过敏以急性、间歇性或慢性 2 型 (T2) 炎症为特征，可导致反复发作和使人衰弱的症状，如 AR 中的打喷嚏、哮喘中的咳嗽、食物过敏中的呕吐以及特应性皮炎和荨麻疹中的瘙痒。上皮或表皮屏障处的所有这些感觉反应都作为机械去除有害刺激的保护机制，并由免疫细胞诱导和促进。例如，肥大细胞，过敏性疾病中的效应细胞，表达神经肽和神经递质的受体，通过这种方式，它们在这种相互作用中发挥关键作用。 9-13 此外，IgE 高亲和力受体和其他 T2 受体在感觉 10 或肠神经元具有功能并能够将信号传输到 CNS。14,15 因此，这些局部神经免疫相互作用深刻影响组织稳态，但也可能在慢性炎症的建立中发挥作用，因此在组织重建或重塑中发挥作用。值得注意的是，这些影响高度依赖于局部微环境

。 6-8 感觉神经元和 T2 炎症细胞和介质之间的双向相互作用促进了神经免疫反应的感知和调节。 16 因此，操纵这种神经免疫调节可能是一种有前途的治疗方法这些过敏情况。对这种神经免疫学串扰的任何干预都意味着对潜在生理学和病理生理学的深刻理解，证明有必要转变免疫神经生物学研究的重点。

要了解过敏中的这种动态相互作用，需要：i) 定义和了解中枢和外周神经元在生理状态和 T2 炎症背景下的激活机制，ii) 检查神经肽和神经递质对免疫的影响系统和 T2 炎症，以及 iii) 研究神经免疫串扰在不同组织、器官和系统中的潜在不同作用。

在这篇综述中，我们讨论了关于神经免疫相互作用在六种常见临床模式中的作用的最新证据，这些临床模式对患者的生活质量有很大影响：AR、慢性鼻窦炎、过敏性哮喘、食物过敏、特应性皮炎和荨麻疹.

条件免疫调节和过敏中心理-神经-免疫相互作用的第一个实验证据

巴甫洛夫条件反射或经典条件反射是一种条件学习，由于受试者在危险环境或暴露后的本能反应而发生。免疫反应也可以通过巴甫洛夫条件反射来学习和记忆，这是一种基于大脑、行为和外周免疫功能之间相互功能相互作用的现象。这种相互作用包括心理神经免疫学。17

经典条件反射也显示在过敏性疾病中。致敏受试者可能会通过行为调节而出现过敏症状，而与他们致敏的过敏原接触无关。此外，过敏症状可以通过条件性抑制超敏反应来控制，而无需施用免疫抑制药物。几种这样的范式不仅存在于动物模型中，而且存在于人类中。

第一个这样的实验证据是在上个世纪中叶在过敏性哮喘中报道的。 18 对草花粉和屋尘螨敏感的两名哮喘患者在暴露于罪魁祸首过敏原或对过敏原致敏的阳性支气管激发挑战时会出现典型的自发性哮喘发作至。在调理实验之前，吸入过敏原提取物的中性溶剂没有效果。然而，他们的反应模式在调节吸入实验过程中发生了变化。一开始，患者开始对溶剂产生反应。后来，在实验室吸入纯氧导致哮喘发作。最后，仅仅引入吸入装置的喉舌就足以引发严重的哮喘发作，这种发作无法与过敏原支气管激发挑战中出现的哮喘发作区别开来。有趣的是，只有在长期心理治疗后，两名患者中的一名患者在条件抑制方面表现出有利的效果，这表明患者仍然依附于他们的条件行为，而不是其发展的速度。18 这一观察暗示，在但是，与此同时，存在一种认知“脱敏”干预。

在另一项研究中，哮喘豚鼠对牛血清白蛋白敏感。牛血清白蛋白在经典调理设计中与气味二甲基硫醚配对。仅再次接触气味就足以在条件性豚鼠中诱导更高的组胺水平。 19

在患有 AR 的人类的经典行为调节实验中，中枢神经系统和鼻粘膜内层的肥大细胞之间存在联系。屋尘螨 (HDM) 提取物的挑战与经典调理设计配对，并在采集过程中在饮料中添加特定的味觉刺激。暴露于这种味道后，鼻腔冲洗液中的类胰蛋白酶水平显着高于仅暴露于提取物或未添加特定味觉刺激的饮料的过敏个体。 20

关于在不给予抗过敏药物的情况下对过敏反应的条件抑制，一项具有类似设计的研究检查了地氯雷他定对 AR 患者对屋尘螨的影响是否可以通过行为调节。在学习阶段，30 名患者的饮料中的味觉刺激与地氯雷他定相关。在唤起试验期间，11 名患者重新接触带有味觉刺激的饮料和安慰剂药丸（条件刺激组），10 名患者接受水和安慰剂药丸（水组），9 名患者接受水和地氯雷他定。药物组）。条件刺激组的患者表现出主观总症状评分下降，同时对组胺的皮肤点刺试验反应减弱，离体嗜碱性粒细胞活化减少。这些效果与药物组相当。有趣的是，行为条件效应仅在条件刺激组而不是在水组中改变了临床症状和效应免疫功能（嗜碱性粒细胞激活），突出表明中枢神经系统和过敏效应细胞之间的直接相互作用只能通过经典条件

反射。21 行为条件反射与似乎介导安慰剂反应的认知因素不同，因为自主协调（例如，外周免疫功能或激素释放）似乎主要受联想学习过程的影响，而不仅仅是受认知预期

的影响。22,23在过敏性接触性皮炎鼠模型中进行条件抑制实验。环孢菌素注射与糖精配对。再次暴露于单独的糖精会以与环孢菌素所观察到的抑制相同的方式抑制对罪魁祸首接触抗原的接触超敏反应。24 过敏

性鼻炎

过敏性鼻炎是一种炎症性疾病，其特征是充血、水样分泌物、打喷嚏和瘙痒。 AR 患者表现出这些症状是因为暴露于罪魁祸首过敏原引起的过敏性气道炎症和非特异性刺激引起的高反应性，部分由自主神经系统控制。在鼻炎的各种表型和内型中，会出现对环境或内源性刺激的过度反应，因为神经活动由于异常过程而上调，主要是炎症性质。理论上，任何强度的刺激都会产生症状。实际上，这种刺激是在稳态的基础上调节的。当失去控制时，就会出现神经高反应的现象。这种失调被认为在鼻部症状的临床表现中起关键作用。

水样分泌物可以通过粘膜下腺的反射激活产生。已显示各种刺激可引起分泌反应。这些包括外源性刺激物，如过敏原、冷空气、高渗溶液或辣椒素（辣椒中的化学刺激物和刺激性成分），或内源性介质组胺和缓激肽。25-30 如果只有神经系统正常，就会产生瘙痒和打喷嚏。涉及。瘙痒是由触觉引起的，打喷嚏是一种经典的中枢反射，它针对各种呼吸和喉部肌肉。31-33 鼻塞和气流受限是由血管舒张引起的，也可能由于神经刺激而发生。这是交感神经外流减少的协同效应，可以想象是在副交感神经放电增加

的基础上。34 鼻子的基础感觉神经来自嗅觉神经、眼神经和三叉神经。非嗅觉感觉神经由有髓和无髓纤维组成。在绝大多数情况下，无髓传入纤维属于伤害感受器（来自拉丁语 nocere，意思是“伤害或伤害”）C 纤维类型，并传导可能对 CNS 造成威胁的缓慢信号。 C 纤维的树突可以被源自同一神经元不同末端的动作电位逆向刺激。这种逆向刺激也称为轴突反射，35 它负责释放炎症性神经肽，包括速激肽（P 物质，神经激肽 A）、降钙素基因相关肽 (CGRP) 和胃泌素释放肽。感觉神经末梢释放神经肽，可产生血管舒张、血管通透性增加、腺体激活、白细胞分化和募集，以及各种免疫细胞的激活，包括淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞

。 36-39 鼻腔的副交感神经功能气道由在蝶腭神经节中突触的节前纤维和支配该解剖区域的浆液和粘液腺、动脉、静脉和动静脉吻合的节后纤维激活。除其他神经递质外，节前副交感神经释放乙酰胆碱，其作用于节后神经元上的烟碱受体离子通道。反过来，节后纤维释放乙酰胆碱，乙酰胆碱作用于毒蕈碱受体和神经肽，如血管活性肠肽 (VIP)。 VIP 控制鼻腔的各种功能，包括腺体分泌物、血管舒张和鼻窦充血。40,41 AR 患者鼻腔分泌物中的 VIP 水平显着高于对照组。 VIP 与前列腺素 D2 (PGD2) 竞争在 T 辅助细胞 2 细胞 (CRTH2) 上表达的趋化受体同源分子，以实现嗜酸性粒细胞趋化性。42 CRTH2 在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和 Thelper 2 (Th2) 淋巴细胞上表达。 CRTH2 作为 PGD2 诱导的过敏性气道嗜酸性粒细胞增多的启动子而备受关注。 43-45

在 AR 小鼠模型中，已经证明 PGD2-CRTH2 相互作用在花粉致敏后升高。 46 在 AR 的炎症过程中，嗜酸性粒细胞起着关键作用，与淋巴细胞一起，是浸润鼻粘膜的主要炎症细胞类型。47-50

除了神经肽外，节后神经体还含有一氧化氮 (NO) 合酶，这是一种有助于产生 NO 的酶。因此，节后神经间接表现出对鼻血管的非肾上腺素能、非胆碱能神经控制。 51 交感神经系统的刺激诱导血管收缩和鼻气道通畅性增加。 52,53 这种输入来自节前纤维，它依赖于颈上神经节。交感神经的作用主要通过刺激阻力血管和静脉血窦平滑肌上的 α1-和 α2-肾上腺素能受体介导，导致血管收缩，从而导致血流量减少和血池减少。 β1- 和 β2- 受体的作用不如 α- 受体刺激所诱导的作用那么明显。

54 神经营养因子最初以其主要活性、周围和中枢神经的生长而闻名。 55 同时，神经营养因子的作用已变得明显。对非神经元细胞的多种免疫调节作用，包括嗜酸性粒细胞和肥大细胞，它们也产生神经营养因子。2,56 神经生长因子 (NGF)、脑源性神经营养因子 (BDNF)、神经营养因子 3 和神经营养因子 4/神经营养因子- 5个被发现。 NGF 在间歇性和慢性、持续性 AR 患者的鼻粘膜中的腺体、鼻上皮和周围神经中表达。 57,58 过敏原激发后鼻 BDNF 表达显着增加，但仅在 AR 中而不在对照组中.59

嗜酸性粒细胞在神经营养因子刺激下被功能性激活。 NGF 增加外周血嗜酸性粒细胞释放 IL-4 并抑制其程序性细胞死亡。60,61 与对照组相比，神经营养因子 3 和 4 显着抑制 AR 患者的外周血嗜酸性粒细胞凋亡。BDNF 和神经营养因子-3 增加了 AR 患者外周血嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞蛋白 X 的释放。60 嗜酸性粒细胞释放神经营养因子，对周围神经产生功能性影响。62 神经营养因子是嗜酸性粒细胞和神经元之间神经免疫相互作用的主要候选者，强调了它们的双向性过敏性疾病中的相互作用，包括 AR。

在人类中，与健康个体相比，发现患有活动性 AR 的个体对喷嚏反射具有更高的敏感性和反应性，对感觉神经刺激的分泌反应性更高，并且在辣椒素鼻攻击后白蛋白渗漏表明血浆外渗更显着。 29由于这些患者的特征是鼻腔灌洗液中 NGF 水平升高，因此得出的结论是神经营养因子可能与神经高反应性有关。 AR 的复杂神经炎症如图 1 所示。

：图 1 过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎中的神经免疫炎症。缩写：NGF，神经生长因子； BDNF，脑源性神经营养因子； SP，物质 P； CGRP，降钙素基因相关肽； CRTH2，在 T 辅助 2 (Th2) 细胞上表达的趋化受体同源分子； CNS，中枢神经系统。

慢性鼻窦炎 (CRS)

慢性鼻窦炎 (CRS) 的特征是在鼻腔黏膜和鼻旁窦中存在至少 12 周的炎症。欧洲和美国超过 10% 的成年人可能会经历 CRS。常见症状包括流鼻涕、充血、面部疼痛或压力，以及嗅觉减退或嗅觉丧失。 CRS 患者还可能患有其他炎症性气道疾病，例如哮喘和 AR。根据鼻内窥镜检查结果，CRS 根据有无鼻息肉分为无鼻息肉的 CRS（CRSsNP）和有鼻息肉的 CRS（CRSwNP）。临床上，CRSwNP 的发病率高于 CRSsNP，因为疾病严重程度更高，手术或药物暴露次数更多。 63,64 主要风险因素是吸烟和其他刺激物，如异氰化物、煤灶产生的烟雾、灰尘或烟雾、护发产品和清洁剂。65,66 屏障功能障碍和炎症与 CRS 密切相关。事实上，屏障丧失被认为会导致抗原/过敏原、刺激物和引起炎症的病原体进入。另一方面，炎症本身，特别是 T2 反应，可导致屏障功能障碍和感觉神经激活，这些是导致瘙痒、疼痛或充血感的原因，这极大地增加了疾病负担。 67

息肉形成的可能原因是假性囊肿、水肿和黏膜下腺结构和功能的改变，68 现象可以通过 PNS 和 CNS 刺激来解释，以保持体内平衡失调。血管渗漏可由 autacoids（炎症细胞、神经炎症反应或损伤释放的具有旁分泌作用的分子）引起。这种渗漏促进了 CRS 患者凝血酶的激活和纤维蛋白原的裂解。69 衍生的纤维蛋白被来自交替活化的巨噬细胞的 XIIIa 因子交联。很可能是由于 IL-13 暴露，息肉上皮表达的纤溶酶原激活物水平较低，这会减少纤维蛋白溶解，导致纤维蛋白积聚和息肉生长。 69,70 在欧洲和美国，多达 80% 的息肉中存在嗜酸性粒细胞，在它们位于上皮下分布或分散在整个息肉组织中。71

一项研究表明，CRS 患者鼻窦黏膜中 NGF 的平均浓度显着高于对照个体。与对照组相比，CRSsNP 与窦性 NGF 增加 60% 相关，CRSwNP 与增加 140% 相关，但 CRS 中的平均 BDNF 浓度降低，特别是在 CRSwP 患者中与对照组相比。 72

此外，hemokinin-1 和神经激肽与对照组织相比，嗜酸性和非嗜酸性鼻息肉中 1 受体 mRNA 和蛋白质表达上调，与非嗜酸性息肉相比，嗜酸性息肉表现出更高的上调。 73 这种神经源性炎症可能有助于 CRS 的病理生理学。因此，任何有针对性的干预都可能提供替代治疗选择。 CRS 神经炎症所涉及的病理生理途径如图 1 所示。

过敏性哮喘

19 世纪末，威廉·奥斯勒爵士的医学教科书将哮喘称为“一种神经质的情感”。很长一段时间，甚至在 20 世纪，哮喘主要被认为是一种心因性疾病，心理因素被认为是哮喘症状的重要诱因，直到疾病的炎症基础变得明显。 74

即使从早年开始，持续的压力和其相关因素（即母婴焦虑）与发作性喘息和哮喘有关。此外，这种趋势延伸到青春期，因为这一时期的压力环境和/或事件增加了在成年期诊断出新的哮喘病例的可能性。 75

此外，急性压力至少与哮喘的立即和延迟恶化有关76 压力源、应对机制和众所周知的风险因素（如室外空气污染、接触烟草烟雾和气源性过敏原）之间的复杂相互作用可能会导致长期的生理变化，从而影响随后的疾病风险。

生活的社会经济模式显然与哮喘有关。暴露于暴力（ETV），包括枪支暴力，会影响压力反应，而 ETV 和慢性压力都已被证明会增加哮喘的发病率。 77 最近在美国西南部的一个大城市进行的一项研究表明，生活在高犯罪社区通过毒性压力机制导致儿童哮喘诊断增加。 78 同样，芝加哥的一项筛查调查表明，即使在调整了几个混杂因素后，暴力犯罪仍然与社区哮喘患病率显着相关（优势比，1.27 ; 95% 置信区间, 1.04–1.55, p < 0.05)。因此，作为慢性压力诱发因素的犯罪是导致城市儿童哮喘患病率增加的社会环境因素。 79

虽然自然主义临床评估并不常见，但在一小部分成人哮喘患者样本中，研究表明，在连续 10 次评估中，日常压力源使用预编程手表的天数，与呼气流速峰值和症状相关联。 80 Cibrandi 等人在不同的意大利门诊人群中使用量化焦虑和抑郁水平的问卷表明，焦虑评分和哮喘控制水平之间存在显着的负相关正如 FEV1、呼出气 NO 水平、哮喘控制测试分数和身体检查结果等主观和客观测量值所反映的那样。 81

压力对哮喘的影响被广泛接受的复杂性进一步增强，因为在整个儿童期和青春期，一些变化发生在神经内分泌功能，具有戏剧性的变化HPA 轴对压力源的反应表现出的变化。对于急性和慢性压力源都观察到这些反应，其中有证据表明影响更强烈。在患有哮喘和更大的慢性家庭压力的青年中进行的实验模型表明，体外刺激哮喘相关细胞因子的产生增强，包括白细胞介素 (IL)-5 和 IL-13，以及体内动员和嗜酸性粒细胞活化。 82哮喘学生在支气管激发后增强了痰液中 IL-5 的产生和嗜酸性粒细胞的动员。 83

在几项哮喘研究中已经确定了不同的机制，如肥大细胞活化、介质释放、炎症和呼吸耐受性受损，有助于增强支气管高反应性84-86

此外，由不愉快的视觉刺激引发的社会心理压力会很快增加气道阻力，这分别通过体积描记法和呼气末 PCO2 通过二氧化碳测定法进行评估。这些发现归因于胆碱能系统的刺激和随后的迷走神经介导的反应。在某些哮喘患者中，与其他众所周知的过敏原和感染引发剂相比，增强的基础胆碱能在更大程度上导致气道阻塞。 87 如前所述，调节机制在过敏性哮喘中的作用可以解释恶化肺功能与暴露于致病过敏原无关。

18 一些研究还评估了遗传或表观遗传机制对压力相关哮喘的作用。在对三个种族不同的队列进行的横断面研究中，对来自七个不同队列的 2741 名哮喘儿童和青少年的基因型数据进行荟萃分析表明，腺苷酸环化酶激活多肽 1 受体基因中的单核苷酸多态性 (rs34548976) 1 型 (ADCYAP1R1) 与支气管扩张剂反应 (BDR) 降低有关，与高水平的慢性压力显着相关。 88 此外，在波多黎各儿童和青少年的队列中，SNP rs34548976 被证明与 BDR 降低有关，仅在具有高水平慢性压力的受试者。值得注意的是，SNP rs34548976 还与哮喘儿童和成人 CD4+ 淋巴细胞中 β2-肾上腺素能受体 (ADRB2) 基因的表达降低有关。 89 对队列中选定的压力或暴力相关 CpG 位点的荟萃分析在波多黎各儿童哮喘中，12 个 CpG 位点被确定与特应性哮喘相关（在基因 STARD3NL、TSR3、CDC42SE2、KLHL25、GALR1、TMEM196、ANAPC13、SLC35F4、PLCB1、BUD13、OR2B3 和 TEAD4 中）。这些发现提供了“概念证明”，并支持在慢性压力、儿童哮喘中 DNA 甲基化标志物的纵向研究中观察到的关联。 90

除了由心理压力引发的导致哮喘症状和严重程度的神经免疫相互作用外，压力会增加哮喘通过减少对吸入皮质类固醇和β2-激动剂的反应来降低发病率。短期和长期压力都与哮喘儿童白细胞中编码糖皮质激素受体（5.5 倍）和 β2 肾上腺素能受体（9.5 倍）的基因表达降低有关（P < 0.05 in两种情况）。91 在一个关于压力和哮喘的成熟小鼠模型中，表明社会破坏压力会导致脾细胞对皮质类固醇的反应性降低，同时降低肺中的糖皮质激素受体表达。 92 由于压力刺激而释放的内源性糖皮质激素是导致炎症加剧，但也可能引发气道高反应性。93 令人惊讶的是，这些结果与预期的糖皮质激素的抗炎作用相反。

在小鼠哮喘模型中进行的实验表明，肺部过敏反应可以增加参与情绪和行为改变的特定下丘脑和杏仁核的活性，并且它们可以通过 HPA 轴激活触发应激反应。这些区域直接或间接参与适应性行为变化，并且可以调节内源性类固醇分泌，以及其他内分泌途径。这些变化可能会建立回避行为，作为一种适应性稳态机制，避免进一步暴露于致敏过敏原，以尽量减少未来的过敏反应。过敏性哮喘对脑刺激和行为改变的影响至少是由外周肥大细胞介导的，并且是 IgE 依赖性的。有趣的是，已经表明，在过敏反应的早期阶段，在没有任何过敏性炎症细胞流入肺部的情况下，大脑活动和行为改变就会发生。这表明有组织的肺部炎症不是大脑激活的先决条件，可能直接和直接由 CNS 中过敏效应细胞的浸润诱导。94 这些现象类似于在食物过敏中观察到的中枢神经炎症反应，其行为后果将在下一节。95

除了众所周知的交感神经和副交感神经对平滑肌细胞的神经支配及其在哮喘症状中的突出作用外，神经系统还可能直接影响哮喘患者的免疫反应。在交感神经系统中，通过产生转化生长因子-β (TGF-β) 促进细胞浸润的肥大细胞诱导 β2 肾上腺素能受体 (β2AR) 的磷酸化，进而导致对 β2AR 激动剂的反应降低。此外，在小鼠模型中，已经表明 β2AR 缺陷小鼠具有更强烈的 T2 高炎症，因为 β2AR 激动剂通过抑制先天淋巴细胞 2 (ILC2) 抑制 IL-33 和链格孢诱导的炎症。 96 然而，这需要尽管人肺 ILC2 表达 β2AR，但在人类中也得到了证实。因此，关于副交感神经，暗示了几种神经免疫串扰的机制。嗜酸性粒细胞衍生的主要碱性蛋白介导毒蕈碱 M2 受体的功能障碍，这可能有助于胆碱能神经元活性的增加。反之亦然，迷走神经在刺激时抑制炎症反应；这种作用归因于乙酰胆碱对 α7nAChR 等特定受体的作用。此外，最近的数据表明，α7nAChR 激动剂直接抑制 ILC2，导致 IL-33 中的 T2 炎症减少，以及链格孢诱导的气道炎症。 97 因此，除了乙酰胆碱通过毒蕈碱 M3 受体诱导的支气管收缩的经典知识之外，似乎取决于其受体的种类，副交感神经元也可能对气道炎症产生有益的影响。

感觉神经在哮喘病理生理学中起关键作用。各种神经肽如 SP 和 CGRP 已显示在哮喘患者的诱导痰液和支气管肺泡灌洗液中增加，并与气道阻塞相关。98,99 最近，实验模型表明阻断感觉神经可降低 Th2 气道炎症的严重程度。根据这些模型，IL5 主要由 ILC2 产生，CD4+ 细胞刺激肺非感受器释放 VIP，从而在正反馈回路中激活 ILC2 和 CD4+，最终增强 Th2 炎症。 100 过敏原致敏触发之间的前馈炎症回路产生 IgE 的浆细胞、表达 FcεR1 的迷走神经感觉神经元和 Th2 细胞，有助于引发和放大过敏性气道炎症。这些数据突出了减少过敏的新目标；即，由伤害感受器表达的 FcεR1γ。

此外，在感觉神经末梢中表达的离子通道也有助于抗原诱导的神经元激活。瞬时受体电位锚蛋白 1 (TRPA1) 诱导感觉神经末梢释放神经肽 CGRP、SP 和神经激肽 A，从而增强 T2 炎症，尽管 TRPA1 缺陷小鼠确实表达相同的哮喘表型。 101

总的来说，神经递质和神经肽可以直接影响免疫细胞，尤其是在哮喘中协调 T2 炎症的 ILC2 和 Th2 细胞。因此，他们在哮喘病理生理学中的参与可能比迄今为止考虑的要重要得多。

食物过敏

食物过敏是由于对常见食物蛋白质的异常免疫反应引起的超敏反应。食物摄入与我们的神经系统密不可分。味道、气味和质地等食物特征有助于确定食物偏好和饮食习惯。有条件的味道回避或厌恶是经典条件反射的典型范例，适用于食物过敏。 102 在味道厌恶的理论中，过敏对象会回避发出危险信号的特定食物，以避免在大多数情况下导致（至少）腹部不适的暴露。 .从这个意义上说，对特定食物过敏原敏感的受试者可以将其与特定的味道或环境（外部感受刺激）联系起来。

因此，适应性反应最初是在行为水平上引发的，导致回避罪魁祸首食物（反应性行为，例如，对鱼过敏的人会避免像鱼一样的气味或味道）或相关环境（主动行为，例如回避海鲜餐厅）。在有意或无意接触的情况下，有机体将通过呕吐、咳嗽或打喷嚏尽量减少与过敏原相互作用的时间。103,104 这种策略被称为社会或行为免疫系统

。105食物过敏是食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征（FPIES），其中胃肠道粘膜和附近的旁观者免疫细胞在与罪魁祸首食物过敏原相互作用后，通过增加后蠕动努力消除它们，导致呕吐，如果不够，增加蠕动，导致腹泻，以尽量减少接触。这种稳态反射由呕吐中心（位于髓质内）和化学感受器触发区（位于第四脑室底部）协调。组胺、乙酰胆碱、SP、多巴胺和血清素等关键神经递质参与这些区域的传入反馈。 106 神经免疫串扰及其成分之间的相互作用有助于该实体的临床表现，这是不言自明的。至少有一个细胞应该扮演罪魁祸首食物过敏原的直接化学传感器的角色，107 或产生适当的免疫副产物，与 ENS 的神经末梢相互作用，传达食物过敏原的有害影响。这种信号的过度刺激和失调可能会发展为严重的胃肠道症状和过度的血流动力学反应。选择性 5-羟色胺或 5-羟色胺 (3) 受体拮抗剂昂丹司琼在急性 FPIES 反应中引起的恶心和呕吐减少进一步支持了潜在的神经免疫病理机制。 108,109

有趣的是，更复杂的临床表现，包括来自多个系统或器官的症状，即过敏反应已被证明在对卵白蛋白 (OVA) 敏感的大鼠中通过施加巴甫洛夫条件作用被诱导，即使在没有接触 OVA 的情况下也是如此。这些过敏反应与压力或焦虑显着相关，因为它们是通过血清皮质醇水平来衡量的，这表明食物过敏反应和过敏反应相关的压力容易产生巴甫洛夫条件反射。 110

认知和行为变化可以通过中枢神经系统中的获得性神经炎症来解释。在对 β-乳球蛋白致敏的小鼠中进行的实验表明，肥大细胞可以在小鼠致敏过程中积聚到 CNS（大脑和脑膜），并且可以在 IgE-FcεRI 介导的机制反复暴露于过敏原期间被循环 β-乳球蛋白激活，颅内.组胺水平和至少 H3 受体的表达在大脑的特定区域显着升高。仅在致敏小鼠中血脑屏障受损是明显的，为这种激活提供了解释。值得注意的是，反复食用过敏原不会导致急性临床客观过敏反应，但仅在致敏小鼠中活动能力下降和抑郁样行为，这表明中枢神经炎症反应具有行为后果。 95 这些观察结果似乎是遗传易感性

的。 111 胃肠道有特权拥有ENS，它自己的神经系统，密集地支配粘膜下丛和肌间丛。感觉神经元发送信号以协调肠道运动和胃分泌。缺乏适当的协调可能会导致过度收缩或分泌过多，表现为过敏反应中出现的恶心、呕吐、腹泻或腹部绞痛症状。这些症状可归因于在肠道粘膜下层排列的肥大细胞脱粒，并通过结合在其表面 FcεRI 上的特异性 IgE 抗体直接与罪魁祸首过敏原相互作用。包含在其分泌颗粒中的预先形成的介质会立即释放，并不仅与附近 T2 免疫细胞上的特定受体相互作用，而且与 ENS 的肠道感觉神经元相互作用。

事实上，免疫神经信号已在人类肥大细胞和肠神经之间得到证实。由非特异性 IgE 受体交联（mAb 22E7，可通过结合FcεRIα 的非 IgE 结合表位）激发的人粘膜下肠神经元。 112

在含有来自牛奶致敏豚鼠的大肠粘膜下神经元、肥大细胞和其他免疫细胞的显微解剖制剂中，用 β-乳球蛋白直接刺激显示神经去极化利用电生理学方法。这种作用主要归因于组胺。抗组胺药的药理抑制证实了这一发现，表明组胺构成了这种神经免疫通讯中的主要旁分泌信号 113。肠神经节中的烟碱型突触。116 这些神经元反应至少部分归因于前列腺素和白三烯。在组胺受体上联合药理学抑制前列腺素和白三烯的合成几乎完全抑制了这些反应。 117 这项关于白三烯在神经免疫相互作用中的作用的研究和前面提到的检验 PAF 作用的实验 112 是迄今为止唯一表明生物活性脂质在过敏中神经免疫相互作用中的潜在作用。

已经在豚鼠和人类的肠道肥大细胞中发现了神经免疫串扰。肠肥大细胞通过 CGRP 受体和 SP 的神经激肽 1 受体接收来自消化道脊髓传入末端的输入。随后，肥大细胞将预先形成的和新合成的介质脱粒，这些介质通过旁分泌样扩散方式到达相同传入和 ENS 神经元上表达的相关受体。这些逆向信号由肥大细胞传入连接和 ENS 突触水平的 SP 和 CGRP 释放介导。就术语而言，肥大细胞表达 SP 和 CGRP 受体，这会引起几种介质的脱粒，包括组胺和肥大细胞蛋白酶 II，这已被证明在这种串扰中起关键作用。这些相互作用形成了一个正前馈循环，可自动调节传入末端的兴奋性和敏感性，使其适应其首选模式。 118

与组胺类似，肥大细胞脱粒类胰蛋白酶也可诱导豚鼠黏膜下神经元和肌间感觉的急性和长期过度兴奋小肠中的神经元通过与这些神经元体上的蛋白酶激活受体 2 (PAR2) 相互作用。

119,120对辣椒素敏感），并且已观察到胆碱能感觉神经传递导致食物过敏小鼠肠道过敏模型中的肠道运动受到干扰。 121

功能性胃肠运动调节剂也是主要抑制非肾上腺素能非胆碱能神经递质的 VIP引起平滑肌松弛。 122 两种已知的受体VIP、VPAC1 和 VPAC2 不仅在神经元上表达，还在几种免疫细胞上表达，包括树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和 ILC2。123 VIP 失调与结肠炎有关，但没有直接证据表明它与食物有关124

证据表明，CGRP 是小鼠内在和外在初级传入神经元的标志物，可能与食物过敏的病理生理学有关。在对 OVA 食物过敏的小鼠模型的肠黏膜中发现 CGRP 免疫反应性神经纤维的密度增加。125

关于食物过敏个体的神经免疫炎症还有很多需要了解。需要更多的研究，特别是对人类的研究，以了解食物过敏的潜在神经免疫病理机制以及可能为这种难以治疗的实体提供治疗替代方案的潜在干预措施。

特应性皮炎

特应性皮炎 (AD) 是一种常见的炎症性皮肤病，具有慢性或复发性病程，以湿疹性病变和剧烈瘙痒为特征。其复杂的病理生理学整合了多因素因素，包括强遗传倾向、紊乱的微生物组、T2 偏态免疫失调和皮肤屏障功能障碍。皮肤炎症和屏障受损都被假设为疾病的初始阶段，分别导致被描述为“由外而内”和“由内而外”的假设。这两种建议的机制描述了屏障缺陷，例如，源于丝聚蛋白基因中导致屏障功能破坏的缺陷。这种破坏允许过敏原和刺激物渗透并增加病原体数量，从而引发皮肤炎症，允许额外的外部刺激来增强这种已建立的炎症。另一方面，免疫异常可能先于导致皮肤屏障功能障碍的发展。在过去的几年里，神经成分在这种复杂和动态的相互作用中的作用受到了很多关注，我们对 AD 病理生理学这方面的理解也在不断发展。 126

皮肤主要由源自皮肤的体感神经纤维的复杂网络支配。来自脊髓的背根神经节 (DRG) 或来自头部和面部皮肤的三叉神经节。当瞬时受体电位 (TRP) 通道打开并介导身体感觉时，这些神经元会去极化，伴随着疼痛，最重要的是，瘙痒是 AD 的主要症状。瘙痒作为一种机械去除有害刺激的机制起保护作用。瘙痒-搔抓周期是 AD 炎症的一个重要参数，因为对皮肤造成的创伤会增强上皮细胞的警报素分泌、Th2 激活和瘙痒原的进一步释放。然而，现在人们认识到，感觉神经元与免疫细胞和角质形成细胞的交互作用要复杂得多，这可以通过与常驻免疫细胞的紧密解剖定位来促进。127

瘙痒是这种神经-免疫相互作用的重要组成部分。在 AD 中，它主要由组胺非依赖性信号通路介导，其病理生理学涉及炎症环境中产生的 T2 细胞因子对神经元的刺激。除了对角质形成细胞和免疫细胞的促炎作用外，IL-31 是第一个被认为在 TRPV1+/TRPA1+ 感觉神经元上作为瘙痒原起作用的 T2 免疫细胞因子。 IL-31 由活化的 Th2 细胞和其他免疫细胞产生，包括嗜酸性粒细胞和肥大细胞。除了直接引起瘙痒和激活感觉神经元外，IL-31 还可以作为神经营养因子。它可以通过诱导 DRG 神经元中与神经元生长相关的基因来促进感觉神经的伸长和分支，从而导致皮肤感觉神经密度增加。 128,129 分支也可能由局部释放的其他神经营养因子诱导，包括角质形成细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等的 NGF免疫细胞和嗜酸性粒细胞诱导的 BDNF。通过这种方式，它有助于慢性瘙痒的发展。 130 在 IL-31 之后，已发现 T2 细胞因子 IL-4 和 IL-13，它们协调在 AD 发病机制中至关重要的炎症反应，可直接激活小鼠和人类 TRPV1+感觉神经元表达其共同受体亚基 IL-4Rα，并在小鼠中引起瘙痒。131,132 此外，IL-4 似乎增强了非肽能神经元对多种瘙痒原的反应，从而促进神经超敏反应。 IL31Rα 和 IL4Rα 的表达是否在相同的神经元亚群上共存，是否存在不同的 TRPV1+ 神经元亚群，以及赋予反应性所需的阈值是多少，仍有待阐明。 133

感觉神经元不仅整合来自神经元的信号。免疫系统。除了免疫细胞外，角化细胞是 AD 炎症的另一个重要支柱，它也可以激活 TRPA1+ 感觉神经元的一个子集，这些神经元具有上皮细胞衍生的细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 的受体，这是一种参与启动和维持的警报素AD.3 的另一种警报素 IL-33 也证明了这一点，它通过 TRPV1 和 TRPA1 离子通道激活表达其受体 ST2 的 DRG 神经元。 134 因此，这些警报素不仅通过募集在 AD 发病机制中发挥中枢促炎作用Th2 细Th1 炎症（在 AD 慢性期补充 Th2 炎症）对转录、合成和膜插入产生直接或间接影响感觉神经元中的 TRP 通道，增强它们调节瘙痒性炎症从急性到慢性阶段的进展。 136 上皮神经元瘙痒轴的另一个可能回路涉及 TSLP 诱导的角质形成细胞释放骨膜素，其激活 TRPV1+ 感觉神经元以诱导瘙痒，以及 137 同时，其他表皮蛋白酶也可能通过不同的神经元通路（如激肽释放酶），可能通过 PAR2 引起瘙痒。138

在这种串扰的另一个方向上，感觉神经元可以通过释放神经肽，如 CGRP。 CGRP 是脊髓中间神经元中重要的致痒介质，在 CNS 中传递瘙痒感，但它也在皮肤局部与其他组织和免疫细胞相互作用。 139

在小鼠中，IL-31 诱导神经元合成和释放 BNP，从而然后上调转录并增强角质形成细胞上 TRPV3 通道的活性。人角质形成细胞中 TRPV3 通道的上调被认为会增加 TSLP 水平，在前馈循环中传播 Th2 炎症并激活神经元。136 此外，CGRP 已被证明会影响免疫细胞的功能特性。原位暴露于神经源性 CGRP 的朗格汉斯细胞被极化以促进 Th2 炎症

。 140 另一种神经肽 SP，最近被描述为一种拟议机制的一部分，通过该机制，感觉神经元可能参与其中，而不是参与传播，而是参与AD中的炎症。 2019 年，随着“AD 样”T2 皮肤炎症临床相关小鼠模型的开发，有证据表明 HDM 半胱氨酸蛋白酶活性可能激活能够释放 SP 的 TRPV1+ 神经元。 SP 可以随后通过最近发现的与 Mas 相关的 G 蛋白偶联受体 MRGPRB2（人类 MRGPRX2 的小鼠等效物）激活与神经纤维紧密相对的肥大细胞。这会触发肥大细胞脱粒，释放多种介质，这可能构成以 T2 为主的炎症的复杂发病机制的初始事件之一。 141

释放的肥大细胞介质还与感觉神经元上的同源受体相互作用，诱发瘙痒，如肥大细胞蛋白酶与 PAR+ 感觉神经元相互作用的情况。在另一种过敏性接触性皮炎小鼠模型中，显示 MRGPRB2 激活后释放的介质（富含类胰蛋白酶）与 IgE 介导的肥大细胞激活（富含组胺）释放的介质不同，并引起非组胺能瘙痒，即与经典的组胺能瘙痒症相比，它被不同的神经元群体所容纳。 142 这种肥大细胞与神经元的双向通信，以及它们在解剖学上与肥大细胞的紧密接近，已经开始形成与 T2 相关的组织驻留神经免疫感觉单元的概念免疫

。141,143 可以确定进一步的相互作用，并增加这种相互作用和 AD 进展的复杂性。神经营养因子不仅导致神经元分支，而且参与角质形成细胞、免疫细胞和神经元之间的串扰，这些神经元分泌并具有这些因子的受体。血清神经营养因子水平与 AD 严重程度相关。它们在 AD 皮肤炎症中的作用包括促进内皮屏障通透性、促炎细胞因子释放、细胞募集和浸润以及神经营养因子的进一步释放。免疫细胞和角质形成细胞的典型受体，如 Toll 样受体，也已在感觉神经元上得到识别，反之亦然，免疫细胞和角质形成细胞上的经典神经递质受体，其生物学重要性仍有待阐明。 144

其他细胞类型可能还呈现出独特类型的相互作用，如嗜碱性粒细胞参与独特的嗜碱性粒细胞感觉神经元瘙痒轴，参与急性瘙痒发作，由白三烯 C4.135 的产生介导。中性粒细胞可通过诱导 CXCL-10 释放与感觉神经元相互作用，其与神经元上的 CXCR3 结合并促进瘙痒。 145,146

除了 AD 患者皮肤中的局部神经免疫相互作用之外，人们还普遍认识到，压力可能是这种炎症状况的加重或触发因素。 147,148 除了身心方面的考虑，仍在探索与压力相关的中枢过程影响外周炎症的确切机制，有证据表明ence 指出可能的神经-免疫内分泌联系。149 肥大细胞被置于这一过程的中心，因为它们能够被外周释放的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和相关肽刺激，从而导致炎症。

除了 HPA 轴激活，外周感觉神经激活可能由另一个应激轴组成，随后应激诱导的 SP 和 NGF 释放可能导致局部炎症。 150 有趣的是，AD 的炎症也被认为会导致中枢神经系统的炎症和相关的发育后果从儿童期开始并延伸到成年期。 151 AD 与自闭症谱系障碍、注意力缺陷/多动障碍以及最近的认知功能障碍有关，可能存在潜在的神经炎症机制，以及其他假设.肥大细胞可能再次发挥重要作用，因为它们能够释放可能影响血脑屏障的介质，允许促炎细胞因子渗透。 151,152 然而，需要进一步的研究来阐明这些关联并进一步阐明我们对这些复杂的神经-免疫在皮肤中相互作用。

慢性荨麻疹

对慢性荨麻疹 (CU) 的病理生理学的兴趣和研究越来越多，因为这种疾病不可避免地导致患者生活质量越来越差。近年来，一些研究揭示了神经系统和神经免疫相互作用在 CU 发展中的重要作用，这可能解释了临床反应异质性和可变的治疗反应

。 153,154 现有知识表明 CU 发病的潜在机制包括组胺和其他由肥大细胞和嗜碱性粒细胞在皮肤中释放的炎症介质。 155 在最近发表的系统评价中，一个复杂的神经-免疫-皮肤模型涉及许多神经肽和神经激肽、炎症介质和细胞、激素和皮肤，与一位专家讨论了关注参与 CU 发生和维持的途径。作者还质疑这种神经-免疫-皮肤回路的不平衡或不规则是否也会导致与 CU 密切相关的压力水平升高。 153 与后者一致，先前估计了 CU 患者中精神病理学的患病率为 31.6%。154 然而，当与先前存在的神经免疫系统失调相结合时，尚不清楚压力是否会导致或促使 CU 发作。

与其他过敏性疾病一样，免疫系统和神经系统不是单独行动，而是在 CU 中协同工作。神经元通过释放神经肽和神经递质来调节免疫细胞的功能。因此，激活的免疫细胞会产生和释放促炎介质，例如引发皮肤炎症的趋化因子、细胞因子和神经肽。 153 除了免疫细胞和神经元之间的强烈生化串扰外，神经免疫系统内的相互作用也衍生7,156

肥大细胞的稳态作用似乎对于通过复杂的神经免疫级联反应保持 CU 病理生理学至关重要，因为它们存在于每个器官中，产生并分泌多种分子，表达多种受体，并在外周和中枢与神经系统相互作用。 157 肥大细胞在炎症过程中通过释放各种促炎、血管活性和伤害性化学物质对神经肽作出反应。细胞因子如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-a、IL-1、IL-2、IL-6、IL-9、IL-10、IL-16、血管内皮生长因子、一氧化氮、碱性成纤维细胞生长因子、TGF-β、NGF、神经肽如内啡肽、CRF、SP、生长抑素、激肽（缓激肽）和 VIP 也由与 CU 相关的肥大细胞产生。157-159 神经肽受体，如垂体腺苷酸环化酶-激活多肽、CRF、神经降压素、VIP 和神经肽 Y，也由与 CU 相关的肥大细胞表达。 157,160,161 因此，在几项研究中提出的 CU 患者全身炎症过程的证据，以及相关性上述炎症级联反应可能解释疾病的严重程度，其中肥大细胞起主导作用。

SP 在皮肤神经免疫网络中具有重要作用，并被认为是负责皮肤神经源性炎症的重要介质。它调节许多病理生理事件，例如免疫调节、抗菌宿主防御、炎症、瘙痒和疼痛。 150,162 最近对 CU 患者的研究表明，循环水平显着升高，与疾病严重程度相关，并且 SP 阳性嗜碱性粒细胞上调。 155 SP 已被证明会引发来自 CU 患者的嗜碱性粒细胞的脱颗粒。数据表明，SP的生物活性可以通过常规的NK-1受体和Mas相关的G蛋白偶联受体发挥作用。 MRGPRX2 可引起肥大细胞活化，并已显示在严重 CU 患者的皮肤中上调。155

皮肤不仅作为外部因素的物理屏障，而且还可以表达内部过程的影响。它通过机械和化学受体、神经、肌肉和脉管系统与中枢神经系统密切相互作用。作为中枢压力反应的主要检测器或次要接收器，皮肤对压力的影响非常敏感。通过周围神经末梢、局部 HPA 轴和免疫系统，皮肤归巢细胞，如角质形成细胞、T 细胞和肥大细胞，在应激反应中发挥积极作用。在大脑和皮肤之间，存在反馈和串扰系统。 163 炎症性神经源性通路以及前炎症和促炎细胞因子在调节此类反应中发挥重要作用。 164 一些研究已经检查了 CU 中神经免疫因子的血清浓度患者（即 SP、IL-6、CGRP、IL-18、NGF）。 153 除其他证据外，包括 IL-6 和 IL-18 在内的促炎细胞因子释放增加与 CU 严重程度和自身免疫相关 165,166 和可以解释神经免疫炎症的增强。

慢性荨麻疹患者也被发现因压力而继发性失眠，破坏皮质醇分泌的昼夜节律并加重 CU。 167 皮质醇缺乏会导致炎症失调，从而爆发并加剧恶性循环。 168 进一步的证据表明，外周皮肤中的 HPA 轴还通过炎症和神经传递障碍在 CU 的发病机制中发挥重要作用。153,164,169 肥大细胞、表皮和毛囊角质形成细胞是该轴中的效应细胞，表达 CRH 受体 1 (R1) 受体并产生 CRH 和 IL- 18 对压力的反应。170 对压力的神经内分泌、行为和自主反应都是由 CRH-R1 协调的，而 IL-18 会导致严重的皮肤炎症。结果，皮肤HPA轴维持局部炎性细胞因子平衡，由于分泌不平衡导致CRH产生增加。通过刺激肥大细胞脱粒和增强大鼠皮肤的体内血管通透性，CRH 已被证明具有促炎特性。171 CRH 还可以增加 IL-6 的分泌。在涉及 CRH 受体的 CU 患者中，发现肥大细胞相关基因组氨酸脱羧酶和 CRH-R1 水平升高。 170 血管舒张和血管通透性增加是荨麻疹的发病特征，是由 CRH 诱导的皮肤激活引起的。肥大细胞通过 CRH-R1 依赖性途径。这些情况也可能因压力而加剧或加速。 170,171

结论

一方面，CNS 和 ANS 与免疫系统及其成分之间复杂的相互作用似乎对过敏的病理生理有很大贡献。 ，揭示了一个可能具有诊断和治疗潜力的明显未被充分认识的关联。神经元直接连接并调节许多免疫细胞的功能，包括肥大细胞，这些细胞在过敏性疾病中起主导作用。这些免疫细胞释放促炎介质，如细胞因子、神经营养因子、趋化因子和神经肽，刺激感觉神经元。由这些神经元的激活引起的神经递质和神经肽的释放直接影响免疫细胞的功能活动，反之亦然。 T2 细胞因子主要调节神经免疫病理机制的不同特征，这些病理机制涉及不同过敏性疾病的复发和衰弱症状。支配相关器官的感觉神经元的相似性和这些神经元上细胞因子受体的保守性突出了至少 T2 细胞因子作为对来自外部环境的有害刺激的神经免疫反应的关键介质的作用。涉及过敏性炎症的免疫细胞和神经元之间的双向串扰保持或恶化了免疫失调的持续恶性循环。

必须了解未知的神经网络，这些网络不仅在生理上与免疫系统合作以调节体内平衡，而且在致病性上与或多或少已知的免疫途径相互作用，导致所谓的神经免疫炎症和将体内平衡转变为不稳定和疾病临床表现.这种理解将提供对新过敏表型或内型的认识，以及研究和专注于专业化、个性化治疗的潜力。