该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。

1.本发明涉及化合物在治疗口干燥症的用途。


背景技术：

2.口干燥症和口干燥是涵盖以下两种医学实体的通用术语：口腔干燥和唾液分泌不足。口腔干燥是口干燥的主观描述，并且在医学上被归类为症状。唾液分泌不足是唾液分泌的客观减少，这是唾液腺功能下降的结果。通常，这些病况彼此密切相关：唾液流量减少是口腔干燥的最常见原因，并且普遍认为当唾液分泌速率降低至少50％时，唾液分泌不足导致口干燥的症状(https://www.eaom.eu/pdf/content/dry_mouth.pdf)。口干燥症还可导致其他症状，例如舌头粗糙、口腔溃疡和嘴唇破裂。口干燥症还可导致吞咽困难。
3.口干燥症可能有多种病因。口干燥症通常由脱水引起。头颈部癌症的放射疗法通常会损害唾液腺并导致唾液分泌不足。诸如糖尿病和斯耶格伦综合症等一些疾病也可影响唾液产生。更严重的是，口干燥症可为某些药品的副作用。实际上，有超过1800种常用处方药品将口干燥症列为副作用。
4.口干燥症作为抗胆碱能药物的副作用尤其值得关注。唾液分泌受自主神经活动的控制，流体输出的速率受由负责唾液分泌的唾液腺细胞中的毒蕈碱乙酰胆碱受体(machr)介导的副交感神经活动调控(baum,ann ny acad sci.1993；694:17-23；cook et al.,physiologyof the gastrointestinal tract.raven,new york:1994.pp.1061-1117)。就machr亚型而言，据报道唾液腺中同时存在ml和m3亚型两者，然而，结果尚未确定。虽然仍在讨论哪些machr亚型有助于唾液分泌的胆碱能控制以及程度如何，特别是在生理条件下哪些machr亚型有助于唾液分泌的胆碱能控制以及程度如何，但观察到m3毒蕈碱受体的拮抗剂通常导致口干燥症的副作用。
5.wo 07/027675公开了包含治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物的药物组合物。第一化合物为抗毒蕈碱或抗胆碱能药剂，并且第二化合物会刺激唾液腺。wo 07/027675的第二化合物为胆碱能激动剂，尤其选自由以下组成的组：毛果芸香碱、西维美林和阿米福汀，或其药学上可接受的盐或前药。该组合基于这样的概念，即在受体水平上，起到相反作用的胆碱能药剂中和或抵消了m2/m3毒蕈碱拮抗剂的不良反应，从而与预期疗法一致。在一个案例研究中，wo 07/027675描述了奥昔布宁和毛果芸香碱的组合使用，其中，5mg奥昔布宁和5mg毛果芸香碱的组合使得唾液生成量相对于基线略有增加。
6.wo 19/189766公开了作为m3正变构调节剂的双丙烯酰胺化合物及其药物用途，包括口干燥症。该文献阐明，正变构调节剂与配体结合位点以外的变构位点结合，并且主要引起受体的结构变化，以提高激动剂和受体之间的结合力并改变激动剂信号水平。据信，正变构调节剂本身在体内不表现出激动作用，但增强了m3激动剂的活性。
7.毛果芸香碱对唾液分泌显示出剂量依赖性作用。在人体试验中，观察到2.5mg、5mg和10mg毛果芸香碱增加了唾液分泌(参见以下实施例1)。然而，在临床相关剂量(5mg和10mg qd)时，相当数量的患者受到出汗的困扰。因此，毛果芸香碱缓解了口干燥症症状，但导致了
其他副作用多汗症。此外，大鼠实验表明，毛果芸香碱对唾液分泌的作用只是短暂的，并在约60分钟后接近初始唾液分泌水平(图1)。


技术实现要素：

8.因此，进一步需要缓解口干燥症而不引起诸如多汗症之类的其他副作用的药品。具有长效作用的药品也是有益的。
9.本发明人已发现，本发明的化合物可以满足这种需求。基于本发明的发现在至少三个方面是令人惊讶的。首先，发现根据本发明的化合物在不使用毒蕈碱激动剂或抗胆碱能激动剂治疗的情况下对治疗口干燥症是有用的。其次，发现根据本发明的化合物的用途是用于治疗口干燥症而不引起出汗。第三，本发明的化合物的作用是长效的。
10.本发明中使用的化合物和制备该化合物的方法得自ep-a 3 153 511。ep-a 3 153 511描述了用于本发明用途的化合物及其通过毒蕈碱m3受体治疗与膀胱收缩相关的膀胱和泌尿道疾病的用途。ep-a-3 153 511未公开或暗示其中公开的化合物可用于治疗口干燥症。
11.用于本发明用途的化合物是ep-b 3 153 511中实施例144的游离形式化合物或者其酯或药学上的盐，例如马来酸二酯：
12.附图说明
13.图1示出毛果芸香碱(口服)对于清醒大鼠的唾液分泌的作用。
14.图2示出本发明的化合物(口服)对于清醒大鼠的作用。
15.图3示出利用毛果芸香碱的临床研究的结果。
16.图4示出单次剂量的本发明化合物的临床研究的结果。
17.图5示出多次剂量的本发明化合物的临床研究的结果。
18.图6示出利用参考m3 pam的临床研究的结果。
具体实施方式
19.此外，还描述了本发明化合物的药学上可接受的前药。药学上可接受的前药是指具有通过溶剂分解或在生理条件下能转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。形成前药的基团的实例包括文献prog.med.,5,2157-2161(1985)或文献“pharmaceutical research and development”(hirokawa publishing company,1990),vol.7,drug design,163-198中描述的基团。
20.此外，该化合物的盐为该化合物的药学上可接受的盐，并且该化合物可以形成酸加成盐或具有碱基的盐，在一些情况下这取决于取代基的种类。具体而言，该化合物的盐的实例包括：无机酸的酸加成盐，其中无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有
机酸的酸加成盐，其中有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸；以及具有金属阴离子的盐，其中金属阴离子例如钠、钾、镁、钙和铝；具有有机碱的盐，其中有机碱例如甲胺，乙胺，和乙醇胺，具有如乙酰亮氨酸、赖氨酸和鸟氨酸等各种氨基酸或氨基酸的衍生物的盐，铵盐等。
21.此外，本发明还包括各种水合物或溶剂化物，以及化合物及其盐的结晶多晶型物质。此外，本发明还包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
22.根据常规使用的方法，可以使用本领域常用的赋形剂，即药物制剂用赋形剂、药物制剂用载体等，制备包含该化合物作为活性成分的药物组合物。
23.可以通过口服片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂等完成给药；或者可以通过诸如关节内、静脉内和肌肉内注射之类的注射液、栓剂、经皮液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等肠胃外施用完成给药。优选口服。
24.作为口服的固体组合物，使用片剂、粉剂、颗粒剂等。在这类固体组合物中，一种或两种以上活性成分与至少一种非活性赋形剂混合。在常规方法中，该组合物可包含非活性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂或者增溶助剂。必要时，片剂或丸剂可以包覆有糖衣或者具有胃或肠溶衣物质的膜。片剂是优选的给药形式。
25.用于口服的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，以及通常使用的惰性稀释剂，例如纯净水或乙醇。除了惰性稀释剂之外，液体组合物还可以包括辅助剂，例如增溶助剂、润湿剂和混悬剂、甜味剂、香料、芳香剂和防腐剂。
26.用于肠胃外施用的注射剂包括无菌水溶液或非水溶液制剂、混悬剂或乳剂。水溶剂例如包括注射用蒸馏水和盐水。非水溶剂的实例包括醇类如乙醇。这类组合物还可以包含张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或增溶助剂。例如，通过过滤(经过留住细菌的过滤器)、与杀菌剂共混或辐射进行灭菌。此外，也可以通过制备无菌固体组合物并在其使用前将其溶解或混悬在注射用无菌水中或无菌溶剂中进行使用。
27.外用药剂的实例包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、泥罨剂、喷雾剂和洗剂。药剂还包括常用的软膏基质、洗剂基质、水溶液或非水溶液制剂、混悬剂、乳剂等。
28.由于预期能经粘膜递送，例如通过吸入或经鼻递送，因此药物组合物可以是固体、液体或半固体的形式，并且可以根据本领域已知的任何方法进行制备。例如，已知的赋形剂、以及ph调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等可以适当地添加至其中。施用时，可以使用适当的吸入或吹气用装置。例如，可以使用已知的装置或喷雾器如计量给药吸入装置单独施用化合物，或者作为配制混合物的粉末，或者作为溶液剂或混悬剂与药学上可接受的载体组合以施用化合物。干粉吸入器等可用于单次或多次施用，并且可使用干粉或含粉末的胶囊。可供选择地，可以例如使用适当的推进剂的加压气溶胶喷雾形式或其他形式，适当的推进剂例如为适当的气体，如氯氟烷烃和二氧化碳。
29.在口服的情况下，每日口服和经粘膜剂量通常为0.001mg/kg体重至100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重至30mg/kg体重，更优选0.01mg/kg体重至10mg/kg体重，并且最优选0.01mg/kg体重至5mg/kg体重。每日口服或经粘膜剂量可以一次施用或分为2至4次施用。在静脉内施用的情况下，日剂量对应于上述口服剂量，但优选降低10倍。通过考虑症状、年龄和性别等，根据个体情况适当确定剂量。口服或经粘膜每日剂量为30mg以上，特别是50mg和
200mg之间，如100mg至150mg是优选的。
30.本发明的药物组合物包含0.01重量％至100重量％或优选0.01重量％至50重量％的化合物或者其盐或酯作为活性成分，可因施用途径、剂型、施用部位以及赋形剂或添加剂的类型存在差异。
31.该化合物可与引起口干燥症的各种药剂组合使用，例如抗胆碱能药剂。抗胆碱能药剂的实例为阿托品、阿地溴铵、苯托品、环喷托酯、苯海拉明、多西拉敏、茶苯海明、双环胺、达非那新、黄酮哌酯、羟嗪、异丙托溴铵、甲苯凡林、奥昔布宁、哌仑西平、普环啶、莨菪碱、索利那新、托品酰胺、托特罗定、噻托溴铵、曲司氯胺以及它们的药学上可接受的盐。
32.该化合物也可以与拟副交感神经药如毛果芸香碱组合施用。拟副交感神经药物可用于减轻口干燥症，但这种药物导致多汗症。拟副交感神经药化合物与根据本发明的化合物的组合使得拟副交感神经药的剂量减少，从而在治疗口干燥症的同时减少或消除不必要的出汗。
33.令人惊讶的是，本发明的化合物在单独使用时能够治疗口干燥症。本发明的化合物也不会导致多汗症。此外，实验表明，本发明的化合物对唾液分泌的作用是长效的(图2以及图3、4和5)。具体而言，当毛果芸香碱在大鼠实验中仅表现短期作用(约60min以下)时，本发明的化合物在相同实验中具有持续8小时以上的作用(清醒大鼠的口服施用活性)。
34.本发明的化合物可以与其他治疗剂同时施用、或单独施用、并且连续地或以所需的时间间隔进行施用。共同施用的制剂可为共混物，也可以分别制备。
35.实施例
36.实施例1(参考)
37.对12名健康受试者进行了1期研究，以探究毛果芸香碱对唾液分泌的作用。该研究为随机的、受试者和研究者双盲的、安慰剂对照的、采用5路平衡附加周期设计的口服剂量临床研究。
38.[表1]
[0039]
各治疗顺序的给药计划
[0040] 周期1周期2周期3周期4周期5顺序12.5mg5mg10mg安慰剂安慰剂顺序25mg安慰剂2.5mg10mg10mg顺序310mg2.5mg安慰剂5mg5mg顺序4安慰剂10mg5mg2.5mg2.5mg
[0041]
口服施用包含2.5mg的毛果芸香碱胶囊(1粒胶囊的毛果芸香碱剂量为2.5mg，2粒胶囊的毛果芸香碱剂量为5.0mg，并且4粒胶囊的毛果芸香碱剂量为10mg)。受试者在第1天进入临床中心，并且住院时间为6天5晚。在研究药物施用前，在第1天为受试者随机分配4个治疗顺序之一。各研究周期为约1天，并且受试者在第1周期至第5周期接受不同口服剂量的研究药物(毛果芸香碱或相匹配的安慰剂)。每次给药后有4小时的唾液收集期，并且在给药周期之间有至少24小时的洗脱期。
[0042]
为了评价毛果芸香碱对唾液分泌的药效学作用，从给药前到给药后4小时(时间点为0.5h、0.75h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h和4.0h)，以5分钟为间隔收集唾液样品。唾液分泌速率随时间的变化如图3所示。
[0043]
在第1周期至第4周期，最常报告的副作用为多汗症。在毛果芸香碱剂量为5mg时，一名参与者(8.3％)报告了这种副作用。在毛果芸香碱剂量为10mg时，50％的参与者报告了这种副作用。
[0044]
实施例2
[0045]
第一部分中，由7个分组(分组1.1至1.7)组成随机的、受试者和研究者双盲的、安慰剂对照的、单次递增口服剂量的、平行组研究，以1mg、3mg、10mg、30mg、100mg和150mg的剂量水平施用本发明的化合物。各分组由8名健康的非老年男性和女性受试者组成，以3:1的比例随机分配受试者接受化合物或相匹配的安慰剂。
[0046]
在21天的筛选期后，已经签署了知情同意书(icf)参与研究的符合条件的受试者以5天/4晚的单次治疗周期住院。受试者在前1天进入临床中心。在第1天进行随机分组后，受试者在禁食的情况下接受单次口服剂量的化合物或相匹配的安慰剂。各分组的完成包括研究结束后的随访，随访发生在收集最后一个药代动力学样品(或提前停止研究)后的第5至9天。
[0047]
研究的第二部分调查了4个分组(分组2.1至2.4)的多次递增口服剂量。各分组由12名健康的非老年男性和女性受试者组成，一个可选分组(分组2.5)由12名健康的非老年男性和女性受试者组成，并且一个分组(分组2.6)由12名健康的老年男性和女性受试者组成，以3:1的比例随机受试者分配接受化合物或相匹配的安慰剂。
[0048]
化合物的实际剂量水平为10mg、30mg、100mg和150mg(分别为分组2.1至2.4)。可选分组2.5未登记。老年分组(分组2.6)的化合物的实际剂量水平为150mg。
[0049]
全部分组均采用前哨剂量(sentinel dosing)。分组中的前2名受试者(1名受试者接受化合物，并且1名受试者接受相匹配的安慰剂)间隔至少5分钟给药。在继续给药的同时，在接受第一剂量后的48小时内监测这两名受试者的安全性。将其余10名受试者(8名使用化合物，并且2名使用相匹配的安慰剂)分成2个亚组，并且在前2名受试者之后至少48小时给药，且2个亚组之间间隔48小时。
[0050]
在这两项研究中，化合物使唾液分泌速率增加，同时未报告多汗症为副作用。第一项研究(单次剂量)的结果如图4所示，并且第二项研究(多次剂量)的结果如图5所示。
[0051]
实施例3(参考)
[0052]
在一项类似于实施例2中第一项研究的研究中，以1mg、3mg、10mg、30mg和90mg的剂量水平施用具有如下结构的已知的m3正变构调节剂参考化合物(ep 2 963 036的实施例8)。结果如图6所示。数据示出，单独的其他m3正变构调节剂未显著影响唾液分泌。
[0053][0054]
上述数据表明，本发明的化合物的有益之处在于它本身增加了唾液分泌。动物实验表明，这种作用是长效的。此外，临床研究表明本发明的化合物不会引起多汗症。因此，本发明的化合物看来适用于消除目前口干燥症治疗中最严重的副作用。