该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。 用于提高药物的功效的组合物和方法1.相关申请交叉引用2.本技术要求于2020年5月15日提交的题为用于提高药物的功效的组合物和方法(compositionsandmethodsforincreasingefficacyofadrug)的美国临时专利申请第63/025,770号的优先权，所述美国临时专利申请的内容通过引用以其整体在此并入。
技术领域：
：3.本公开提供了用于在与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合时提高抗病毒组合物对疾病的有效性的组合物和方法。
背景技术：
：：4.在药物开发过程期间，大量候选药物由于观察到的严重不良反应而被放弃。在许多情况下，这些不良副作用是在药物的功效较低时内在毒性药物达到治疗作用所需的大剂量的结果。用于消除这些药物的毒性的有效策略是通过增加药物的功效来降低所需的剂量。因此，需要一种用于增加药物的功效并减少所需的有效剂量的方法。本文所述的组合物和方法满足了此需要。技术实现要素：5.本公开涉及用于增加药物在受试者体内的功效使得有效剂量减少从而将药物转化为有效治疗组合物的方法和组合。在一些实施例中，所述受试者可以患有由冠状病毒，例如sars-cov-2、sars-cov-1或mers-cov引起的病毒感染。6.所述方法包括将如抗病毒药物或抗癌药物等药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合。在一些实施例中，可以通过与如组织蛋白酶抑制剂等哺乳动物蛋白酶抑制剂组合使用时的增强活性、加性活性或协同活性来降低药物有效浓度(ec)。7.在一个方面，本公开提供了一种用于改进药物的功效由此减少所述药物的有效剂量并降低所述药物的毒性作用的方法，所述方法包括将所述药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合，使得组合产生增强活性、加性活性或协同活性，从而增强所述药物的有效性并降低所需的有效剂量或浓度。在一些方面，通过将药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合来增强所述药物的功效可以再利用所述药物以治疗先前由于所述药物的初始低功效而未考虑的新适应症。8.在另一方面，本公开提供了一种用于通过降低药物的有效浓度来降低所述药物的毒性的方法，所述方法包括将所述药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合，使得产生增强活性、加性活性或协同活性从而增强所述药物的有效性。在一些方面，降低药物的毒性是通过将所述药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合实现的，可以再利用所述药物以治疗先前未考虑的新适应症。9.在又另一方面，本公开提供了一种用于降低药物在受试者体内的有效浓度的方法，所述方法包括向所述受试者施用所述药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂的组合，使得所述组合产生增强活性、加性活性或协同活性，由此降低所述药物的有效浓度。在一些方面，通过将药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合来降低所述药物的有效浓度可以再利用所述药物以治疗先前未考虑的新适应症。10.因此，本公开涉及一种包括药物组合的方法和组合物，所述药物组合包括药物和哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂，所述哺乳动物蛋白酶抑制剂降低所述药物的有效浓度，并且因此降低所述药物所展示的内在毒性。根据情况，这种药物组合的活性成分可以同时、单独或依序施用。这种药物组合的施用可以通过所有可能的途径进行，包含全身途径、局部途径或口腔途径。药物组合或治疗药物组合可以通过向受试者施用治疗有效量的药物组合来用于预防和/或治疗疾病。11.在一个方面，本公开提供了一种药物和组织蛋白酶抑制剂的混合物或组合，所述混合物或组合用于预防或治疗疾病。在另一方面，本公开提供了一种本公开的所述混合物或组合的用途，其用于制备药物或药物制剂，所述药剂或药物制剂无论是以组合的形式在一种调配物中提供还是作为两种单独化合物提供，无论是通过相似或不同的施用方法、浓度、剂量或计划表，都用于预防或治疗疾病。12.在另一方面、药物和组织蛋白酶抑制剂可以与其它组织蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白质酶抑制剂或酯酶抑制剂组合在一起：例如，与以下组织蛋白酶抑制剂组合，如奥当卡替(odanacatib)(mk-0822)、巴利卡替(balicatib)(aae581)、雷拉卡替(relacatib)(gsk-462795、sb-462795)、slv213(k777或k1777)、ro5459072、rwj-445380、vby036p1a、am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517、ono-5334、mk-0674、gb-111-nh2、l-873724、l-006235、azd4996、vby-036、rwy-445380、am-3840、cz-007、vby-825(vby-106；vby-285；vby-825)、vby-129、sar-114137、vby-891、培太西卡替(petesicatib)(rg-7625；ro-5459072)、ly-3000328、miv-247、cra-028129、rg-7236、gsk2793660、阿洛司他丁(aloxistatin)(e-64d、loxistatin、est)、bi-1181181(vtp-37948)、vby-376、阿洛司他丁(ab-007；e-64-d)、倍佳司他(begacestat)(gsi-953；way-210953)、al101(bms906024)、bms-986115(al-102)、mk-0752(l-000891675)、evp-0962(evp-0015962)、bld2660、sar-164653、kgp94和vel-0230；与如下丝氨酸蛋白酶抑制剂组合，如卡莫司他(camostat)、奥达拉韦(odalasvir)、甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesylate)；或目前用于hiv的任何其它蛋白酶抑制剂组合，如阿扎那韦(atazanavir)(reyataz)、达芦那韦(darunavir)(presista)、福沙那韦(fosamprenavir)(lexiva)、恩地那韦(indinavir)(crixivan)、洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)(kaletra)、奈非那韦(nelfinavir)(viracept)、利托那韦(norvir)、沙奎那韦(saquinavir)(invirase)、替拉那韦(tipranavir)(aptivus)、阿扎那韦/可比司他(cobistat)(evotaz)、达芦那韦/可比司他(prezcobix)；或用于如hcv等其它病毒的其它蛋白酶抑制剂，例如阿那匹韦(asunaprevir)、波西普韦(boceprevir)、格佐匹韦(grazoprevir)、格卡瑞韦(glecaprevir)、帕利普韦(paritaprevir)、西咪匹韦(simeprevir)、特拉匹韦(telaprevir)；或与用于hbv治疗的其它蛋白酶抑制剂组合。13.在另一方面，要与组织蛋白酶抑制剂组合的药物为抗病毒药物。在又另一方面，所述抗病毒药物为核苷类似物、核苷酸类似物或核酸类似物、肽、合成小分子或大分子，如从植物和动物提取物获得的那些。14.在核苷类似物、核苷酸类似物和核酸类似物的情况下，其作为抗病毒剂的用途由于产生抗病毒效应所需的高剂量而受到阻碍，从而使受试者体内的脱靶和毒性增加。令人惊讶地发现，将核苷类似物与组织蛋白酶抑制剂组合施用产生了出人意料的协同效应，增加了组合的功效，其中毒性降低并且核苷类似物的所需剂量减少。15.在一个方面中，本公开提供了一种包括混合物的组合物，所述组合物包括抗病毒药物，例如核苷酸类似物或核苷类似物与组织蛋白酶抑制剂的组合。本公开提供了一种用于通过将抗病毒药物与组织蛋白酶抑制剂组合使得必须施用的抗病毒药物的剂量减少到安全且无毒的量来增加所述抗病毒药物的功效的方法。16.在又另一方面、所述抗病毒药物为核苷类似物或其它抗病毒剂，例如，bcx4430(加利司韦(galidesivir))、t-705(avigan，法非匹拉韦(favipiravir))、布尼舒福韦(brincidofovir)、fge-106、jk-05、三氮杂韦林(triazavirin)、阿昔洛韦fleximer(acyclovirfleximer)、利巴韦林(ribavirin)、al-335(阿德福韦(adafosbuvir))、6-氮尿苷、更昔洛韦(gancyclovir)、双脱氧胞苷、双脱氧肌苷或雷西莫特(resimiquid)、瑞德西韦(remdesivir)、盐酸吉西他滨(gemcitabinehydrocholoride)、咪唑立宾(mizoribine)、拉米夫定(lamivudine)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate，tdf)、索非布韦(sofosbuvir)、fv100(fv为fermavir公司(fermavir))、乐特莫韦(letermovir)、达卡他韦(daclatasvir)、阿那匹韦、贝克布韦、洛匹那韦、利托那韦、hepsera(阿德福韦酯)、培稳安(peveon)、韦瑞德(viread)(富马酸替诺福韦二吡呋酯)、阿环腺苷(acycloadenosine)(阿昔洛韦的前体)、nitd008、mk-608、核糖核苷类似物β-d-n4-羟基胞苷(nhc；eidd-1931)以及eidd-2801(莫洛匹韦(molnupiravir))、at-527和at-511。17.作为非限制性实例，所述核苷类似物可以为t-705(avigan，法非匹拉韦)。18.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为核苷酸类似物。19.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为病毒蛋白酶抑制剂。作为非限制性实例，所述病毒蛋白酶抑制剂可以为pf-07321332、pf-07304814、pf-00835231、阿扎那韦(reyataz)、达芦那韦(prezista)、福沙那韦(lexiva)、恩地那韦(crixivan)、洛匹那韦/利托那韦(kaletra)、奈非那韦((viracept)、利托那韦(norvir)、沙奎那韦(invirase)、替拉那韦(aptivus)、阿扎那韦/可比司他(evotaz)、达芦那韦/可比司他(prezcobix)、阿那匹韦、波西普韦、格佐匹韦、格卡瑞韦、帕利普韦、西咪匹韦或特拉匹韦。20.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为病毒聚合酶抑制剂。作为非限制性实例，所述病毒聚合酶抑制剂可以为佛斯卡尼(foscarnet)、西多福韦(cidofovir)或阿洛夫定(alovudine)。21.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为逆转录酶抑制剂。作为非限制性实例，所述逆转录酶抑制剂可以为奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦仑(efavironz)、依曲韦林(etravirine)、依曲韦林、利匹韦林(rilpivirine)、阿德福韦酯或阿替韦啶(atevirdine)。22.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为病毒包膜融合抑制剂。作为非限制性实例，所述病毒包膜融合抑制剂可以为二十二醇(docosanol)、恩夫韦地(enfuvirtide)或马拉韦罗(maraviroc)。23.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为预防剂，如rsv-igiv、vzig或varizig。24.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为蛋白质药物，如抗体。25.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为质子转运抑制剂。作为非限制性实例，所述质子转运抑制剂可以为金刚乙胺(rimantadine)或甲吲噻腙(methisazone)。26.在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为神经氨酸酶抑制剂。作为非限制性实例，所述神经氨酸酶抑制剂可以为扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)、辛酸拉尼米韦(laninamiviroctanoate)或帕拉米韦(peramivir)。27.在又另一方面，所述组织蛋白酶抑制剂可以为组织蛋白酶-b抑制剂、组织蛋白酶-l抑制剂、组织蛋白酶-s抑制剂、组织蛋白酶-f抑制剂、组织蛋白酶-x抑制剂、组织蛋白酶-k抑制剂、组织蛋白酶-v抑制剂、组织蛋白酶-w抑制剂、组织蛋白酶-c抑制剂、组织蛋白酶-o抑制剂和组织蛋白酶-h抑制剂。在又另一方面，所述组织蛋白酶抑制剂为组织蛋白酶-k抑制剂。在另一方面，所述组织蛋白酶抑制剂为环氧琥珀酸酯以及其衍生物；或来自e-64；e-64a；e-64b；e-64c；e-64d；ca-074；ca-074me；ca-030；ca-028；肽基醛衍生物，即亮肽素(leupeptin)、抗痛素(antipain)、糜蛋白酶素(chymostatin)、ac-5lvk-cho、z-phe-tyr-cho、z-phe-tyr(otbu)-cocho.h2o、1-萘磺酰基-ile-trp-cho、z-phe-leu-cocho.h2o；肽基半卡巴腙衍生物；肽基甲基酮衍生物；肽基三氟甲基酮衍生物，即生物素-phe-ala氟甲基酮、z-leu-leu-leu-氟甲基酮、z-phe-phe-氟甲基酮、n甲氧基琥珀酰基-phe-homo-phe-氟甲基酮、zleu-leu-tyr-氟甲基酮、三氟乙酸亮肽素、酮；肽基氯甲烷酶以及其衍生物；肽基羟肟酸酯以及其衍生物；肽基羟基胺以及其衍生物；肽基酰氧基甲烷以及其衍生物；肽基酰氧基甲基酮以及其衍生物；肽基氮丙啶以及其衍生物；肽基芳基乙烯砜以及其衍生物；肽基芳基乙烯磺酸酯以及其衍生物；镓酰胺类似物以及其衍生物；肽基醛以及其衍生物；基于氮杂卓酮的抑制剂以及其衍生物；含腈抑制剂以及其衍生物；硫代半卡巴腙以及其衍生物；前肽模拟物以及其衍生物；硫代氨基甲酸酯、氧代氨基甲酸酯、氮杂肽以及其衍生物；肽基卤代甲基酮衍生物，即tlck；双(酰基氨基)酮、1,3-双(cbz-leu-nh)-2-丙酮；肽基重氮甲烷，即z-phe-ala-chn2、z-phe-thr(obzl)-chn2、z-phe-tyr(ot-but)-chn2、z-leu-leu-tyr-chn2；肽基酰氧基甲基酮；肽基甲基锍盐；肽基乙烯砜，即lhvs；肽基腈；肽基二硫，即5,5'-二硫双[2-硝基苯甲酸]、半胱胺、2,2'-二吡啶基二硫；非共价抑制剂，即n-(4-联苯基乙酰基)-s-甲基半胱氨酸-(d)-arg-phe-b-5苯乙胺；硫醇烷化剂、马来酰亚胺等；氮杂肽；偶氮苯；o-酰基异羟肟酸酯，即z-phe-gly-nho-bz、z-fg-nho-bzome；亲溶酶体剂，即氯喹(chloroquine)、氯化铵；基于胱抑素a、b、c、d、f的抑制剂、斯太芬(stefin)、激肽原、唾液酸素l、抗微生物肽ll-37、组织蛋白原b片段26-50、组织蛋白原b片段36-50；奥当卡替(mk-0822)、巴利卡替(aae581)、雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)、slv213(k777或k1777)、ro5459072、rwj-445380、vby036p1a、am-3701、miv-15701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517、ono-5334、mk-0674、gb-111-nh2、l-873724、l-006235、azd4996、vby-036、rwy-445380、am-3840、cz-007、vby-825(vby-106；vby-285；vby-825)、vby-129、sar-114137、vby-891、培太西卡替(rg-7625；ro-5459072)、ly-3000328、miv-20247、cra-028129、rg-7236、gsk2793660、阿洛司他丁(e-64d、loxistatin、est)、bi-1181181(vtp-37948)、vby-376、阿洛司他丁(ab-007；e-64-d)、倍佳司他(gsi-953；way-210953)、al101(bms906024)、bms-986115(al-102)、mk-0752(l-000891675)、evp-0962(evp-250015962)、sar-164653、vel-0230、kgp94和bld2660。[0028]其它组织蛋白酶抑制剂在dana等人,2020.人组织蛋白酶l.分子的小分子抑制剂和功能性探针的综述(areviewofsmallmoleculeinhibitorsandfunctionalprobesofhumancathepsinl.molecules)25:698，所述文献通过引用并入本文)中描述。[0029]在一个方面，本公开提供了一种用于预防或治疗疾病的组合物和方法，所述组合物和方法包括以药学上有效的量向有需要的受试者，例如，人类患者施用抗病毒药物，例如，核苷类似物与组织蛋白酶抑制剂的组合，使得所述药物的功效增加或产生协同活性，由此降低所述药物的有效剂量以及其内在毒性。[0030]在一个方面，所述疾病为病毒感染。在另一方面，所述疾病为以下中的一种或多种：癌症、肿瘤生长、肉瘤、转移、骨质疏松症、骨关节炎、动脉粥样硬化、高血压、任何内皮相关异常、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、外周血管疾病、中风、冠心病、糖尿病、胰岛素抗性、肾衰竭和/或静脉血栓。[0031]在另一方面，所述病毒感染是由以下引起的：冠状病毒、正粘病毒科(orthomyxoviridae)、甲型流感病毒(influenzaavirus)、乙型流感病毒(influenzabvirus)、丙型流感病毒(influenzacvirus)、索戈托病毒(thogotovirus)、多里病毒(dhorivirus)、感染性鲑鱼贫血病毒(infectioussalmonanemiavirus)、副黏病毒科(paramyxoviridae)、副流感病毒(parainfluenzavirus)、人呼吸道合胞病毒(humanrespiratorysyncytialvirus，rsv)、仙台病毒(sendaivirus)、新城疫病毒(newcastlediseasevirus)、腮腺炎病毒(mumpsvirus)、卢贝拉(rubeola)(麻疹(measles))病毒、亨德拉病毒(hendravirus)、尼帕病毒(nipahvirus)、禽肺炎病毒(avianpneumovirus)、犬瘟热病毒(caninedistempervirus)、弹状病毒科狂犬病病毒(rhabdoviridaerabiesvirus)、水泡性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus，vsv)、莫科拉病毒(mokolavirus)、杜文黑基病毒(duvenhagevirus)、欧洲蝙蝠病毒(europeanbatvirus)、鲑鱼感染性造血坏死病毒(salmoninfectioushematopoieticnecrosisvirus)、病毒性出血性败血症病毒(viralhemorrhagicsepticaemiavirus)、鲤春病毒血症病毒(springviremiaofcarpvirus,)和蛇头弹状病毒(snakeheadrhabdovirus)、博尔纳病病毒科(bornaviridae)、博尔纳病病毒(bornadiseasevirus)、布尼雅病毒科布尼雅病毒(bunyaviridaebunyamweravirus)、汉坦病毒(hantaanvirus)、克里米亚刚果病毒(crimeancongovirus)、加州脑炎病毒(californiaencephalitisvirus)、裂谷热病毒(riftvalleyfevervirus)和白蛉热病毒(sandflyfevervirus)、沙粒病毒科旧世界沙粒病毒(arenaviridaeoldworldarenaviruses)、拉萨病毒(lassavirus)、伊派病毒(ippyvirus)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lymphocyticchoriomeningitisvirus，lcmv)、莫巴拉病毒(mobalavirus)、莫佩亚病毒(mopeiavirus)、新世界沙粒病毒(newworldarenaviruses)、胡宁病毒(juninvirus)(阿根廷出血热(argentinehemorrhagicfever))、萨比亚(sabia)(巴西出血热(brazilianhemorrhagicfever))、阿马塔里病毒(amaparivirus)、弗莱克索病毒(flexalvirus)、瓜纳瑞托病毒(guanaritovirus)(委内瑞拉出血热(venezuelahemorrhagicfever))、马丘波病毒(machupovirus)(玻利维亚出血热(bolivianhemorrhagicfever))、拉蒂诺病毒(latinovirus)、博利华斯病毒(boliverosvirus)、巴拉那病毒(paranavirus)、皮秦德病毒(pichindevirus)、皮里陶病毒(piritalvirus)、塔卡里伯病毒(tacaribevirus)、塔米埃米病毒(tamiamivirus)、phe-tyr(otbu)-cocho.h2o、1-萘磺酰基-ile-trp-cho、z-phe-leu-cocho.h2o；肽基半卡巴腙衍生物；肽基甲基酮衍生物；肽基三氟甲基酮衍生物，即生物素-phe-ala氟甲基酮、z-leu-leu-leu-氟甲基酮、z-phe-phe-氟甲基酮、n甲氧基琥珀酰基-phe-homo-phe-氟甲基酮、zleu-leu-tyr-氟甲基酮、三氟乙酸亮肽素、酮；肽基氯甲烷酶以及其衍生物；肽基羟肟酸酯以及其衍生物；肽基羟基胺以及其衍生物；肽基酰氧基甲烷以及其衍生物；肽基酰氧基甲基酮以及其衍生物；肽基氮丙啶以及其衍生物；肽基芳基乙烯砜以及其衍生物；肽基芳基乙烯磺酸酯以及其衍生物；镓酰胺类似物以及其衍生物；肽基醛以及其衍生物；基于氮杂卓酮的抑制剂以及其衍生物；含腈抑制剂以及其衍生物；硫代半卡巴腙以及其衍生物；前肽模拟物以及其衍生物；硫代氨基甲酸酯、氧代氨基甲酸酯、氮杂肽以及其衍生物；肽基卤代甲基酮衍生物，即tlck；双(酰基氨基)酮、1,3-双(cbz-leu-nh)-2-丙酮；肽基重氮甲烷，即z-phe-ala-chn2、z-phe-thr(obzl)-chn2、z-phe-tyr(ot-but)-chn2、z-leu-leu-tyr-chn2；肽基酰氧基甲基酮；肽基甲基锍盐；肽基乙烯砜，即lhvs；肽基腈；肽基二硫，即5,5'-二硫双[2-硝基苯甲酸]、半胱胺、2,2'-二吡啶基二硫；非共价抑制剂，即n-(4-10联苯基乙酰基)-s-甲基半胱氨酸-(d)-arg-phe-b-苯乙胺；硫醇烷化剂、马来酰亚胺等；氮杂肽；偶氮苯；o-酰基异羟肟酸酯，即z-phe-gly-nho-bz、z-fg-nho-bzome；亲溶酶体剂，即氯喹、氯化铵；基于胱抑素a、b、c、d、f的抑制剂、斯太芬、激肽原、唾液酸素l、抗微生物肽ll-37、组织蛋白原b片段26-50、组织蛋白原b片段36-50；奥当卡替(mk-0822)、巴利卡替(aae581)、雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)、slv213(k777或k1777)、ro5459072、rwj-445380、vby036p1a、am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517、ono-5334、mk-0674、gb-111-nh2、l-873724、l-006235、azd4996、vby-036、rwy-445380、am-3840、cz-007、vby-825(vby-106；vby-285；vby-825)、vby-129、sar-114137、vby-891、培太西卡替(rg-7625；ro-5459072)、ly-3000328、miv-247、cra-028129、rg-7236、gsk2793660、阿洛司他丁(e-64d、loxistatin、est)、bi-1181181(vtp-37948)、vby-376、阿洛司他丁(ab-007；e-64-d)、倍佳司他(gsi-953；way-210953)、al101(bms906024)、bms-986115(al-102)、mk-0752(l-000891675)、evp-0962(evp-0015962)、sar-164653、vel-0230、kgp94和bld2660。[0035]在另一方面、本公开提供了一种用于治疗病毒感染的组合物和方法，所述组合物包括一种或多种组织蛋白酶抑制剂，所述组织蛋白酶抑制剂为选自以下的一种或多种组织蛋白酶抑制剂：组织蛋白酶-b抑制剂、组织蛋白酶-l抑制剂、组织蛋白酶-s抑制剂、组织蛋白酶-f抑制剂、组织蛋白酶-x抑制剂、组织蛋白酶-k抑制剂、组织蛋白酶-v抑制剂、组织蛋白酶-w抑制剂、组织蛋白酶-c抑制剂、组织蛋白酶-o抑制剂和组织蛋白酶h抑制剂。在又另一方面，所述组织蛋白酶抑制剂为组织蛋白酶-k抑制剂。在另一方面、所述组织蛋白酶抑制剂为环氧琥珀酸酯以及其衍生物；e-64；e-64a；e-64b；e-64c；e-64d；ca-074；ca-074me；ca-030；ca-028；肽基醛衍生物，即亮肽素、抗痛素、糜蛋白酶素、ac-lvk-cho、z-phe-tyr-cho、z-phe-tyr(otbu)-cocho.h2o、1-萘磺酰基-ile-trp-cho、z-phe-leu-cocho.h2o；肽基半卡巴腙衍生物；肽基甲基酮衍生物；肽基三氟甲基酮衍生物，即生物素-phe-ala氟甲基酮、z-leu-leu-leu-氟甲基酮最小、z-phe-phe-氟甲基酮、n25甲氧基琥珀酰基-phe-homo-phe-氟甲基酮、zleu-leu-tyr-氟甲基酮、三氟乙酸亮肽素、酮；肽基氯甲烷酶以及其衍生物；肽基羟肟酸酯以及其衍生物；肽基羟基胺以及其衍生物；肽基酰氧基甲烷以及其衍生物；肽基酰氧基甲基酮以及其衍生物；肽基氮丙啶以及其衍生物；肽基芳基乙烯砜以及其衍生物；肽基芳基乙烯磺酸酯以及其衍生物；镓酰胺类似物以及其衍生物；肽基醛以及其衍生物；基于氮杂卓酮的抑制剂以及其衍生物；含腈抑制剂以及其衍生物；硫代半卡巴腙以及其衍生物；前肽模拟物以及其衍生物；硫代氨基甲酸酯、氧代氨基甲酸酯、氮杂肽以及其衍生物；肽基卤代甲基酮衍生物，即tlck；双(酰基氨基)酮、1,3-双(cbz-leu-nh)-2-丙酮；肽基重氮甲烷，即z-phe-ala-chn2、z-phe-thr(obzl)-chn2、z-phe-tyr(ot-but)-chn2、z-leu-leu-tyr-chn2；肽基酰氧基甲基酮；肽基甲基锍盐；肽基乙烯砜，即lhvs；肽基腈；肽基二硫，即5,5'-二硫双[2-硝基苯甲酸]、半胱胺、2,2'-二吡啶基二硫；非共价抑制剂，即n-(4联苯基乙酰基)-s-甲基半胱氨酸-(d)-arg-phe-b-苯乙胺；硫醇烷化剂、马来酰亚胺等；氮杂肽；偶氮苯；o-酰基异羟肟酸酯，即z-phe-gly-nho-bz、z-fg-nho-bzome；亲溶酶体剂，即氯喹、氯化铵；基于胱抑素a、b、c、d、f的抑制剂、斯太芬、激肽原、唾液酸素l、抗微生物肽ll-37、组织蛋白原b片段26-50、组织蛋白原b片段36-50；奥当卡替(mk-0822)、巴利卡替(aae581)、雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)、slv213(k777或k1777)、ro5459072、rwj-445380、vby036p1a、am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517、ono-5334、mk-0674、gb-111-nh2、l-873724、l-006235、azd4996、30vby-036、rwy-445380、am-3840、cz-007、vby-825(vby-106；vby-285；vby-825)、vby-129、sar-114137、vby-891、培太西卡替(rg-7625；ro-5459072)、ly-3000328、miv-247、cra-028129、rg-7236、gsk2793660、阿洛司他丁(e-64d、loxistatin、est)、bi-1181181(vtp-37948)、vby-376、阿洛司他丁(ab-007；e-64-d)、倍佳司他(gsi-953；way-210953)、al101(bms906024)、bms-986115(al-102)、mk-0752(l-000891675)、evp-0962(evp-0015962)、kgp94、sar-164653和vel-0230以及bld2660。其它组织蛋白酶抑制剂的实例在dana等人,2020.人组织蛋白酶l.分子的小分子抑制剂和功能性探针的综述25:698中描述。所引用的所有参考文献都在此通过引用以其整体并入本文。附图说明[0036]前述和其它目标、特征和优点将通过附图中展示的对本发明的特定实施例的以下描述而变得显而易见。附图不一定按比例绘制；而是将重点放在说明本发明的各个实施例的原理上。[0037]图1是向抗病毒药物中添加组织蛋白酶抑制剂的效应的图。预期组织蛋白酶抑制剂将化合物的抗病毒活性增强多于一个对数。大箭头显示了抗病毒药物的有效浓度(ec50)的预期偏移。竖直虚线显示了具有或不具有组织蛋白酶抑制剂的药物在ec50下的预期细胞毒性。具体实施方式[0038]i.引言[0039]在药物开发过程期间，大量候选药物由于观察到的严重不良反应而被放弃。在许多情况下，这些不良副作用是在药物的功效较低时内在毒性药物达到治疗作用所需的大剂量的结果。用于消除这些药物的毒性的有效策略是通过增加药物的功效来降低所需的剂量。因此，需要一种用于增加药物的功效并减少所需的有效剂量的方法。本文所述的组合物和方法满足了此需要。[0040]本文提供了包括药物和/或哺乳动物蛋白酶抑制剂的组合物。在一些实施例中，哺乳动物蛋白酶抑制剂与药物的组合产生协同活性。哺乳动物蛋白酶抑制剂与药物的协同活性可以减少产生期望效应所需的药物有效剂量。减少的剂量进而可以降低与药物相关的毒性。在一些实施例中，药物是抗病毒药物。[0041]本公开提供了其中相对于单独的药物的给药，组合物使与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合的药物的生物利用度如通过auc测量的增加了至少25％的方法。本公开还提供了其中相对于单独的药物的给药，组合物使药物组合的生物利用度如通过auc测量的增加了至少50％的方法。本公开进一步提供了其中相对于单独的药物的给药，所述组合物使组合形式的药物的生物利用度如通过auc测量的增加了至少100％的方法。本公开提供了相对于单独的药物的给药，使药物在与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合时的生物利用度如通过cmax测量的增加了至少50％的组合物。综合全身浓度随时间推移的变化由曲线下面积(auc)或cmax指示，这两个参数在本领域是众所周知的。auc是对曲线下面积的测定，其描绘了沿纵坐标(y轴)的药物的血清或血浆浓度对沿横坐标(x轴)的时间。通常，auc的值表示以质量-时间/体积为单位的随时间推移的药物浓度。在对药物的功效进行测量时，在药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂等的组合的施用或单独的药物的施用两者方面，施用的药物的量和形式应当是相同的。[0042]本公开还提供了相对于单独的药物的给药，使药物在组合使用时的生物利用度如通过cmax测量的增加了至少100％的所述组合物。本公开进一步提供了相对于单独的药物的给药，使药物在组合使用时的生物利用度如通过cmax测量的增加了至少200％的所述组合物。全身药物浓度是使用标准生化药物测量技术(simmons等人,《分析快报(anallett.)》39:2009-2021(1997)；所述文献的内容通过引用以其整体在此并入)测量的。[0043]本公开提供了相对于单独的药物的给药，使药物在与哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂组合使用时从正常组织中的清除率如通过药理学研究测量的增加了至少25％的组合物。本公开还提供了相对于单独的药物的给药，使药物在组合使用时从正常组织中的清除率如通过药代动力学研究测量的增加了至少50％的组合物。其进一步提供了相对于单独的药物的给药，使组合形式的药物从正常组织中的清除率如通过药代动力学研究测量的增加了至少100％的所述组合物。药物的清除通常从肝和肾开始进行，并且据推测仅游离而非蛋白质结合的药物可用于清除。对于肝清除，通过特别用于分子量为大约3-400的离子化分子(阴离子和阳离子)的正弦载体系统增强了通过可用于亲脂性药物的肝细胞膜的脂质核心的被动扩散。同样，微管面上的其它转运蛋白将药物或其代谢物转运到胆汁中。此系统具有两个单独的过程，即肝摄取和胆汁排泄。在易于横越膜的小尺寸的亲脂性药物的情况下，肝摄取不是主要因素，但在较高分子量化合物(高于500)和含有相当的h结合的那些化合物的情况下，肝摄取可能成为关键清除过程，即使代谢发生在这之后也是如此。[0044]当药物快速溶解并且容易地穿过肠膜时，吸收往往是完全的，但口服施用的药物的吸收并不总是完全的。在到达腔静脉之前，药物必须沿着胃肠道移动并穿过肠壁和肝，即药物代谢的常见部位。因此，药物可以在首过代谢期间代谢，之后其可以在全身循环中测量到。许多药物的口服生物利用度低，因为其首过代谢代价高。[0045]低生物利用度是水溶性差、吸收缓慢的药物的口服剂型最常见的。相比于吸收是快速和完全的，在吸收是缓慢或不完全的时，更多因素可能影响生物利用度。也就是说，缓慢或不完全吸收使治疗反应有所变化。胃肠道中的缓慢吸收还导致急性和延迟期化疗诱导的恶心和呕吐增加。[0046]在胃肠道中的时间不充足是生物利用度低的常见原因。所摄入的药物暴露于整个胃肠道不超过一至两天，并且暴露于小肠仅2至4小时。如果药物不会容易地溶解或不能穿透上皮膜(例如，如果药物是高度离子化的且极性的)，则在吸收部位处的时间可能不充足。在此类情况下，生物利用度往往是高度可变的以及低的。年龄、性别、活性、遗传表型、应激、疾病或先前的胃肠道外科手术可能影响药物生物利用度。[0047]与吸收竞争的反应可能使生物利用度降低。这些反应包含复合物形成、通过胃酸或消化酶进行的水解、肠壁中的缀合、其它药物的吸收以及通过管腔微生物区系进行的代谢。[0048]根据血浆浓度-时间数据对生物利用度的评估通常涉及确定最大峰浓度、最大峰血浆药物浓度发生的时间和血浆浓度时间曲线下面积(auc)。血浆药物浓度随吸收程度增加。峰在药物消除率等于吸收速率时达到。auc是生物利用度的最可靠的量度。其与未改变的药物达到全身循环的总量成比例。[0049]如果药物产品的血浆水平曲线在本质上是可叠加的，则其可以被视为在吸收程度和速率方面是生物等效的。具有相似auc但形状不同的血浆水平曲线的药物产品在程度上是等效的，但在其吸收速率-时间谱方面是不同的。吸收通过三种方法之一发生，即被动扩散、主动转运或易化主动转运。被动扩散仅仅是使分子穿过粘膜屏障直到分子的浓度在膜的两侧上达到渗透平衡为止。在主动转运中，分子被跨粘膜主动泵送。在易化转运中，需要载体，通常是蛋白质以跨过膜来传送分子以供吸收。[0050]ii.本公开的组合物[0051]如本文所用，词语“药物”被定义为旨在用于治疗或预防疾病的化学品。药物包含合成的和天然存在的生物影响物质以及公认的药物，如“医师桌头参考文献(thephysiciandeskreference)”,第56版,第101-133页(或更新版本)中列出的那些。这些参考文献通过引用并入本文。术语“药物”还包含具有未发现或未获得的所指示性质的类似药物。本公开提供了由带电、不带电、亲水性、两性离子或疏水性物种以及这些物理特性的任何组合组成的药物。疏水性药物被定义为在其非离子化形式下在脂质或脂肪中比在水中更可溶的药物。优选类别的疏水性药物是在辛醇中比在水中更可溶的那些药物。[0052]抗病毒药物[0053]在一些实施例中，药物是抗病毒药物。[0054]抗病毒药物可以用于通过抑制病毒感染进入到细胞中来治疗病毒感染，或通过阻断病毒rna或dna合成来抑制病毒发展。本公开的抗病毒药物可以为例如5个经取代的2'-脱氧尿苷类似物、核苷类似物、焦磷酸酯类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷和/或膦酸酯类似物。[0055]在一些实施例中、本公开的组合物可以包含目前用于治疗hiv的抗病毒药物，如但不限于，阿扎那韦(reyataz)、达芦那韦(presista)、福沙那韦(lexiva)、恩地那韦(crixivan)、洛匹那韦/利托那韦(kaletra)、奈非那韦(viracept)、利托那韦(norvir)、沙奎那韦(invirase)、替拉那韦(aptivus)、阿扎那韦/可比司他(evotaz)、达芦那韦/可比司他(prezcobix)或用于如hcv等其它病毒的其它蛋白酶抑制剂，例如阿那匹韦、波西普韦、格佐匹韦、格卡瑞韦、帕利普韦、西咪匹韦和/或特拉匹韦。[0056]核苷酸类似物[0057]在一些实施例中，本公开的组合物可以包含核苷酸类似物，所述核苷酸类似物是类似于核苷酸但具有不完整或异常脱氧核糖或核糖基团的合成化合物。当核苷酸类似物处于细胞中时，其被磷酸化，从而产生所形成的三磷酸酯，所述三磷酸酯与正常核苷酸竞争掺入到病毒dna或rna中。在来自核苷酸类似物的三磷酸酯形式掺入到生长中的核酸链中时，所述三磷酸酯形式导致与病毒聚合酶的不可逆缔合并且因此导致链终止，由此通过损害dna/rna合成或通过抑制参与核苷/核苷酸代谢的细胞酶或病毒酶来阻断病毒复制。对核苷酸类似物、其结构和功能的描述在以下通过引用本文的参考文献中找到：eyer等人,2018,核苷类似物作为对节肢动物携带的黄病毒有活性的抗病毒剂的丰富来源(nucleosideanalogsasarichsourceofantiviralagentsactiveagainstarthropod-borneflaviviruses.)《抗病毒化学和化学疗法(antiviralchemistryandchemotherapy)》26,1-28(所述文献的内容通过引用以其整体并入本文)。[0058]核苷类似物[0059]在一些实施例中，本公开的组合物可以包含核苷类似物。抗病毒效应以及其药代动力学性质使得一些核苷类似物适于治疗由医学上重要的rna和dna病毒引起的急性感染。许多基于小分子的抗病毒剂为核苷类似物，所述核苷类似物最常用于由hiv、乙型肝炎或丙型肝炎病毒和疱疹病毒引起的慢性感染的化学疗法。目前有超过25种批准在范围为病毒感染到骨质疏松症到癌症等各种疾病的疗法中使用的治疗性核苷。核苷类似物的非限制性实例包含bcx4430(更昔洛韦(galdisivir))、t-705(法非匹拉韦，avigan)、jnj-64041575、jnj-1575、als-008176、al-8176(卢米西他滨(lumicitabine))、布尼舒福韦、卡莫司他、奥达拉韦、fge-106、jk-05、甲磺酸萘莫司他、三氮杂韦林、阿昔洛韦fleximer和其它fleximer、利巴韦林、al-335(阿德福韦)、6-氮尿苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、碘苷、双脱氧肌苷、双脱氧胞苷、齐多夫定(zidovudine)(叠氮胸苷)、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resimiquimod)、瑞德西韦、盐酸吉西他滨、咪唑立宾、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tdf)、索非布韦、fv100(fv为fermavir公司)、乐特莫韦、达卡他韦、阿那匹韦、贝克布韦、洛匹那韦、利托那韦、hepsera(阿德福韦酯)、培稳安、韦瑞德(富马酸替诺福韦二吡呋酯)、阿环腺苷(阿昔洛韦的前体)、nitd008、mk-608、核糖核苷类似物β-d-n4-羟基胞苷(nhc；eidd-1931)、eidd-2801(莫洛匹韦)、at-527和at-511。由于本公开的方法和组合物在这些药物中提供了协同活性，所以这些类似物可以潜在地再利用以治疗其它感染和疾病。[0060]在一些实施例中，核苷类似物可以为三氟尿苷、溴夫定(brivudine)、维达拉滨(vidarabine)(磷酸维达拉滨、磷酸钠维达拉滨)、替比夫定、地达诺新(didanosine)、扎西他滨(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、索立夫定(sorivudine)、非阿尿苷(fialuridine)、非西他滨(fiacitabine)。[0061]另外的抗病毒药物[0062]其它抗病毒药物可以与蛋白酶抑制剂，例如本公开的组织蛋白酶抑制剂组合。另外的抗病毒药物的实例包含但不限于免疫球蛋白、金刚烷胺、干扰素。抗病毒剂的实例包含但不限于碘苷、三氟尿苷、溴夫定、维达拉滨、恩替卡韦、替比夫定、佛斯卡尼、齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、拉米夫定与齐多夫定的组合、阿巴卡韦、阿巴卡韦与拉米夫定和齐多夫定的组合、恩曲他滨、奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林、依曲韦林、利匹韦林、沙奎那韦、利托那韦、恩地那韦、奈非那韦、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦-利托那韦、阿扎那韦、替拉那韦、达芦那韦、达芦那韦与可比司他的组合、阿扎那韦与可比司他的组合、特拉匹韦、波西普韦、西咪匹韦、阿那匹韦、凡尼普韦(vaniprevir)与利巴韦林和pegifnox-2b的组合、帕利普韦、帕利普韦、格佐匹韦、雷特格韦(raltegravir)、埃替拉韦(elvitgravir)、度鲁特韦、度鲁特韦与阿巴卡韦和拉米夫定的组合、度鲁特韦与拉米夫定组合、rsv-igiv、帕丽珠单抗(palvizumab)、二十二醇、恩夫韦地、马拉韦罗、vzig、varizig、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、匹昔洛韦(penciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、西多福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨组合、富马酸替诺福韦二吡呋酯与依法韦仑和恩曲他滨的组合、富马酸替诺福韦二吡呋酯与利匹韦林和恩曲他滨的组合、富马酸替诺福韦二吡呋酯与可比司他和埃替格韦(elvitegravir)的组合、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)与可比司他的组合、恩曲他滨和埃替格韦、替诺福韦艾拉酚胺与利匹韦林和恩曲他滨的组合、替诺福韦艾拉酚胺与恩曲他滨组合、索非布韦与利巴韦林组合、索非布韦与利巴韦林和pegifnox的组合、达卡他韦与阿那匹韦的联合、莱地帕韦(ledipasvir)与索非布韦的组合、索非布韦与西咪匹韦联合、奥比他韦(ombitasvir)与达萨布韦(dasabuvir)的组合、帕利普韦和利托那韦、奥比他韦与帕利普韦和利托那韦的组合、达卡他韦与索非布韦的组合、艾尔巴韦(elbasvir)与格佐匹韦的组合、金刚烷胺、利巴韦林、al-33530(阿德福韦)、金刚乙胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦(olseltamivir)、辛酸拉尼米韦、辛酸拉尼米韦、帕拉米韦、法非匹拉韦、聚乙二醇干扰素α2b、干扰素alfacon、聚乙二醇干扰素α2b与利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素α2a、福米韦生(fomivirsen)、普达非洛(podofilox)、咪喹莫特、赛儿茶素(sinecatechins)、乙酰吗喃(acemanan)、阿昔洛韦钠、阿洛夫定、阿韦舒托(alvirceptsudotox)、盐酸金刚烷胺、阿韦舒托、盐酸金刚烷胺、阿拉诺丁(aranotin)、阿立酮(arildone)、甲磺酸霓石、阿夫立定(avridine)、西多福韦、西潘茶碱(cipamfylline)、盐酸阿糖胞苷(cytarabinehydrochloride)、甲磺酸地拉韦啶(delavirdinemesylate)、地昔洛韦(desciclovir)、地达诺新、二恶沙利依度尿苷(disoxariledoxudine)、恩韦拉登(enviradene)、恩韦肟(enviroxime)、泛昔洛韦、盐酸法莫汀(famotinehydrochloride)、非西他滨、非阿尿苷、磷利酯(fosarilate)、膦甲酸钠、磷乙酸钠、更昔洛韦(ganciclovir)、更昔洛韦钠、碘苷、凯托沙(kethoxal)、拉米夫定、洛布卡韦、盐酸美莫丁(memotinehydrochloride)、甲吲噻腙、奈韦拉平、喷昔洛韦、吡罗达韦(pirodavir)、利巴韦林、al-335(阿德福韦)、盐酸金刚乙胺、甲磺酸沙奎那韦、盐酸索金刚胺(somantadinehydrochloride)、索立夫定、匐支青霉菌素(statolon)、司他夫定、盐酸替络龙(tiloronehydrochloride)、三氟尿苷、盐酸伐昔洛韦、维达拉滨、磷酸维达拉滨、磷酸钠维达拉滨、韦罗肟(viroxime)、扎西他滨、齐多夫定和/或净韦肟(zinviroxime)。[0063]病毒蛋白酶抑制剂[0064]在一些实施例中，抗病毒药物为病毒蛋白酶抑制剂。如本文所用，蛋白酶抑制剂为阻断或降低蛋白酶的活性的分子。蛋白酶是病毒复制所必需的。具体地，病毒蛋白酶抑制剂是指能够靶向和降低病毒蛋白酶的活性的蛋白酶抑制剂。[0065]在一些实施例中、病毒蛋白酶抑制剂可以是病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂，如但不限于，卡莫司他、奥达拉韦、福斯塔特(feostat)，或目前用于hiv的任何其它蛋白酶抑制剂，如阿扎那韦(reyataz)、达芦那韦(presista)、福沙那韦(lexiva)、恩地那韦(crixivan)、洛匹那韦/利托那韦(kaletra)、奈非那韦(viracept)、利托那韦(norvir)、沙奎那韦(invirase)、替拉那韦(aptivus)、阿扎那韦/可比司他(evotaz)、达芦那韦/可比司他(prezcobix)或用于如hcv等其它病毒的其它蛋白酶抑制剂，例如阿那匹韦、波西普韦、格佐匹韦、格卡瑞韦、帕利普韦、西咪匹韦、特拉匹韦并且在hbv治疗中可用于本公开中。[0066]在一些实施例中，蛋白酶抑制剂可以为病毒蛋白酶抑制剂。如sars-cov蛋白酶等病毒蛋白酶对于病毒生命周期是必需的，并且这些蛋白酶可以被如但不限于pf-07321332、pf-07304814和pf-00835231等化合物抑制。[0067]在一些实施例中，病毒蛋白酶抑制剂可以为恩地那韦、奈非那韦、沙奎那韦(甲磺酸沙奎那韦),利托那韦、安普那韦、洛匹那韦、利托那韦、阿扎那韦、替拉那韦、达芦那韦、特拉匹韦、波西普韦、、西咪匹韦、阿那匹韦、凡尼普韦与利巴韦林的组合、帕利普韦、帕利普韦、格佐匹韦、更昔洛韦(更昔洛韦钠)、泛昔洛韦、伐昔洛韦(盐酸伐昔洛韦)、匹昔洛韦和/或缬更昔洛韦。[0068]病毒聚合酶抑制剂[0069]在一些实施例中，抗病毒药物可以为聚合酶抑制剂。病毒聚合酶抑制剂的非限制性实例包含佛斯卡尼(佛斯卡尼钠、膦甲酸钠)、西多福韦和/或阿洛夫定。[0070]逆转录酶抑制剂[0071]在一些实施例中，所述抗病毒药物可以为逆转录酶抑制剂。逆转录酶抑制剂的非限制性实例包含奈韦拉平、地拉韦啶(甲磺酸地拉韦啶)、依法韦仑、依曲韦林、利匹韦林、阿德福韦酯和/或阿替韦啶。[0072]病毒整合酶抑制剂[0073]在一些实施例中，抗病毒药物可以为病毒整合酶抑制剂。整合酶抑制剂的非限制性实例包含雷特格韦、埃替拉韦和/或度鲁特韦。[0074]病毒包膜融合抑制剂[0075]在一些实施例中，抗病毒药物可以为抑制病毒包膜与宿主细胞膜融合的药剂。病毒包膜融合抑制剂的非限制性实例包含二十二醇、恩夫韦地和/或马拉韦罗。[0076]预防剂[0077]在一些实施例中，抗病毒药物可以为预防剂，如疫苗。疫苗的非限制性实例包含rsv-igiv、vzig和/或varizig。[0078]蛋白质药物[0079]在一些实施例中，抗病毒药物可以为蛋白质药物。如本文所用，蛋白质药物是指具有蛋白质特性的包含大分子量的药物。在一些实施例中，药物可以为抗体。抗体的非限制性实例包含帕利珠单抗(palvizumab)、阿替韦单抗(atoltivimab)、玛替韦单抗(maftivimab)、奥西韦单抗(odesivimab)和/或zmapp。[0080]在一些实施例中，蛋白质药物可以为聚乙二醇干扰素α2b、干扰素alfacon和/或聚乙二醇干扰素α2a。[0081]质子转运抑制剂[0082]在一些实施例中，抗病毒药物为质子转运抑制剂。质子转运抑制剂的非限制性实例包含金刚乙胺(盐酸金刚乙胺)和/或甲吲噻腙。[0083]神经氨酸酶抑制剂[0084]在一些实施例中，抗病毒药物为神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶抑制剂的非限制性实例包含扎那米韦、奥司他韦、辛酸拉尼米韦、辛酸拉尼米韦和/或帕拉米韦。[0085]抗病毒药物组合[0086]在一些实施例中，本公开的组合物可以包含两种或更多种抗病毒药物。抗病毒药物组合的非限制性实例包含富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯与恩曲他滨的组合、富马酸替诺福韦二吡呋酯与依法韦仑和恩曲他滨的组合、富马酸替诺福韦二吡呋酯与利匹韦林和恩曲他滨的组合、富马酸替诺福韦二吡呋酯与可比司他和埃替格韦的组合、替诺福韦艾拉酚胺与可比司他的组合、恩曲他滨和埃替格韦、替诺福韦艾拉酚胺与利匹韦林和恩曲他滨的组合、替诺福韦艾拉酚胺与恩曲他滨的组合、索非布韦与利巴韦林的组合、索非布韦与利巴韦林和pegifnox的组合、达卡他韦与阿那匹韦的组合、莱地帕韦与索非布韦的组合、索非布韦与西咪匹韦的组合、奥比他韦与达萨布韦的组合、帕利普韦和利托那韦、奥比他韦与帕利普韦和利托那韦的组合、达卡他韦与索非布韦的组合、艾尔巴韦与格佐匹韦的组合、度鲁特韦与阿巴卡韦和拉米夫定的组合、度鲁特韦与拉米夫定的组合、聚乙二醇干扰素α2b与利巴韦林的组合、阿巴卡韦与拉米夫定和齐多夫定的组合、达芦那韦与可比司他的组合、阿扎那韦与可比司他的组合。[0087]其它抗病毒药物[0088]在一些实施例中，本公开的抗病毒药物可以为金刚烷胺、al-335、普达非洛、咪喹莫特、赛儿茶素、乙酰吗喃、匐支青霉菌素、盐酸索金刚胺、吡罗达韦、盐酸美莫丁、洛布卡韦、凯托沙、磷利酯、法莫汀、恩韦肟、恩韦拉登、二恶沙利依度尿苷、地昔洛韦、盐酸阿糖胞苷、西潘茶碱、阿夫立定、阿立酮、盐酸替络龙、韦罗肟、扎西他滨、福米韦生和/或净韦肟。[0089]蛋白酶抑制剂[0090]在一些实施例中，本公开的组合物可以包含蛋白酶抑制剂。如本文所用，蛋白酶抑制剂为阻断或降低蛋白酶的活性的分子。蛋白酶是病毒复制所必需的。许多人类致病病毒使用人类酶来活化病毒蛋白并且成功地反超感染细胞过程。[0091]蛋白酶可以根据活性位点中的关键催化基团分组。例如，蛋白酶的活性位点可以包含丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、半胱氨酸(cys)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)或在金属蛋白酶情况下包含锌。因此，蛋白酶可以为丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶或锌蛋白酶。[0092]在一个实施例中，蛋白酶可以为哺乳动物蛋白酶，并且抑制剂可以为哺乳动物蛋白酶抑制剂。在各方面，哺乳动物蛋白酶可以为组织蛋白酶，并且抑制剂可以为组织蛋白酶抑制剂。[0093]人组织蛋白酶有助于切割病毒生命周期所必需的病毒蛋白。这些蛋白酶将包含但不限于半胱氨酸蛋白酶和蛋白质酶、丝氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶。7236、gsk2793660、阿洛司他丁(e-64d、loxistatin、est)、bi-1181181(vtp-37948)、vby-376、阿洛司他丁(ab-007；e-64-d)、倍佳司他(gsi-953；way-210953)、al101(bms906024)、bms-9861155(al-102)、mk-0752(l-000891675)、evp-0962(evp-0015962)、sar-164653、kgp94、vel-0230和bld2660。[0096]其它组织蛋白酶抑制剂在dana等人,2020.人组织蛋白酶l.分子的小分子抑制剂和功能性探针的综述1025:698中描述(其通过引用并入本文)中描述并且可用于本公开。[0097]另外的治疗剂[0098]在一些实施例中，本公开的药物组合可以与其它治疗剂组合。[0099]在一些此类实施例中，本公开的药物组合可以与其它治疗模态组合或包含其它治疗模态，例如放射疗法或血浆分离术或另一种治疗剂。[0100]本公开的药物组合可以与另外的治疗剂一起使用，以预防或治疗各种疾病。例如，当本公开的药物组合用作抗病毒疗法时，其可以与本文所述的药物中的任何药物一起使用。[0101]非类固醇抗炎药物(nsaid)[0102]在一些实施例中，本公开的组合物可以包含nsaid。[0103]在一些方面、nsaid可以为经典nsaid，如但不限于阿氯芬酸(alcofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、硫洛菲酸(thiaprofenicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、萘丁美酮(nabumeton)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、非那西丁(phenacetin)、乙水杨胺(ethenzamide)、安乃近(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、米格来宁(migrenin)、阿司匹林(aspirin)、甲芬那酸(mefenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、双氯芬酸钠(diclofenacsodium)、洛索洛芬钠(loxoprofensodium)、保泰松(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉诺芬(pranoprofen)、夫洛非宁(floctafenine)、吡罗昔康(piroxicam)、依匹唑(epirizole)、盐酸噻拉米特(tiaramidehydrochloride)、扎托布洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸加贝酯(gabexatemesylate)、乌司他丁(ulinastatin)、秋水仙素(colchicine)、丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、苯溴马隆(benzbromarone)、别嘌呤醇(allopurinol)、金硫苹果酸钠(sodiumaurothiomalate)、透明质酸钠(hyaluronatesodium)、水扬酸钠(sodiumsalicylate)、盐酸吗啡(morphinehydrochloride)、水杨酸(salicylicacid)、阿托品(atropine)、莨菪碱(scopolamine)、吗啡(morphine)、哌替啶(pethidine)、左啡诺(levorphanol)、氧吗啡酮(oxymorphone)或其盐等。[0104]在一些方面，nsaid可以是环氧酶抑制剂(cox-1选择性抑制剂、cox-2选择性抑制剂等)、水杨酸衍生物(例如，塞来昔布(celecoxib)、阿司匹林)、依托考昔(etoricoxib)、伐地西布(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛、洛索洛芬(loxoprofen)等。[0105]在一些方面，nsaid可以为一氧化氮释放nsaid。[0106]改善疾病的抗风湿药物(dmard)[0107]在一些实施例中，调配物可以包含金制剂。如本文所用，术语金制剂可以包含金诺芬(auranofin)。在一些实施例中，调配物可以包含青霉胺(penicillamine)，所述青霉胺可以包含d-青霉胺。在一些实施例中，调配物可以包含氨基水杨酸制剂，所述氨基水杨酸制剂可以包含柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、奥沙拉秦(olsalazine)、巴沙拉秦(balsalazide)。在一些实施例中，调配物可以包含抗疟疾药，所述抗疟疾药可以包含氯喹。在一些实施例中，调配物可以包含嘧啶合成抑制剂，所述嘧啶合成抑制剂可以包含来氟米特(leflunomide)。在一些实施例中，调配物可以包含普乐可复(prograf)。[0108]抗细胞因子药物[0109]在一些实施例中，调配物可以包含蛋白质药物。如本文所用，蛋白质药物可以包含tnf抑制剂，如依那西普(etanercept)、英夫利单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗pegol(certolizumabpegol)、戈利木单抗(golimumab)、passtnf-α、可溶性tnf-α受体、tnf-α结合蛋白、抗tnf-α抗体。如本文所用，蛋白质药物可以包含：白介素-1抑制剂，如阿那白滞素(anakinra)(白介素-1受体拮抗剂)；可溶性白介素-1受体等；白介素-6抑制剂，如托珠单抗(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)；抗白介素-6抗体。如本文所用，蛋白质药物可以包含白介素-10药物，如白介素-10。如本文所用，蛋白质药物可以包含白介素-12/23抑制剂，如优特克单抗(ustekinumab)、布雷奴单抗(briakinumab)(抗白介素-12/23抗体)。如本文所用，蛋白质药物可以包含：b细胞活化抑制剂，如利妥昔单抗(rituximab)、贝利单抗(belimumab)等；共刺激分子相关的蛋白质制剂，如阿巴西普(abatacept)等；补体介导的抑制剂(合成的和生物的)。[0110]在一些实施例中，调配物可以包含非蛋白质药物，如mapk抑制剂，如bms-582949。如本文所用，非蛋白质药物可以包含：基因调节剂；参与信号转导的分子的抑制剂，如nf-κ、nf-κb、ikk-1、ikk-2、ap-1。如本文所用，非蛋白质药物可以包含细胞因子和趋化因子产生抑制剂；受体结合抑制剂，如艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)。如本文所用，非蛋白质药物可以包含tnf-α转化酶抑制剂；白介素-1β转化酶抑制剂，如vx-765。如本文所用，非蛋白质药物可以包含白介素-6拮抗剂，如hmpl-004。如本文所用，非蛋白质药物可以包含白介素-8抑制剂，如il-8拮抗剂、cxcr1和cxcr2拮抗剂、瑞帕利辛(reparixin)。如本文所用，非蛋白质药物可以包含趋化因子拮抗剂，如ccr9拮抗剂(ccx-282、ccx-025)、mcp-1拮抗剂。如本文所用，非蛋白质药物可以包含白介素-2受体拮抗剂，如地尼白介素(denileukin)、二重蛋白(diftitox)。如本文所用，非蛋白质药物可以包含治疗性疫苗，如tnf-α疫苗。如本文所用，非蛋白质药物可以包含基因疗法药物，如促进具有抗炎作用的基因的表达的药物，如白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性tnf-α受体。如本文所用，非蛋白质药物可以包含反义化合物，如isis-104838。[0111]整合素抑制剂[0112]在一些实施例中，调配物可以包含整合素抑制剂，如那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、ajm300、trk-170和/或e-600。[0113]免疫调节剂(免疫抑制剂)[0114]在一些实施例中，调配物可以包含免疫调节剂，如环磷酰胺(cyclophosphamide)、mx-68、二盐酸阿替莫德(atiprimoddihydrochloride)、bms-188667、ckd-461、利美索龙(rimexolone)、环孢菌素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathiopurine)、抗淋巴细胞血清(antilymphocyteserum)、冻干磺化正常免疫球蛋白、红细胞生成素(erythropoietin)、集落刺激因子、白介素、干扰素、静脉内免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白和/或rslv-132。[0115]蛋白酶体抑制剂[0116]在一些实施例中，调配物可以包含蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米(bortezomib)。[0117]jak抑制剂[0118]在一些实施例中，调配物可以包含jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)。[0119]类固醇[0120]在一些实施例中，调配物可以包含类固醇。如本文所用，类固醇可以包含地塞米松(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、甲巯咪唑(methimazole)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安西龙丙酮(triamcinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、丙酮化氟新龙(fluocinoloneacetonide)、泼尼松龙(predonisolone)、甲基泼尼松龙(methylpredonisolone)、醋酸可的松(cortisoneacetate)、氢化可可的松(hydrocortisone)、氟米龙(fluorometholone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)和/或雌三醇(estriol)。[0121]血管紧张素转化酶抑制剂[0122]在一些实施例中，调配物可以包含血管生成素转化酶抑制剂。如本文所用，血管生成素转化酶抑制剂可以包含依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)和/或培哚普利(perindopril)。[0123]血管生成素ii受体拮抗剂[0124]在一些实施例中，调配物可以包含血管生成素ii受体拮抗剂。如本文所用，血管生成素ii受体拮抗剂可以包含坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartancilexetil，tcv-116)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)和/或依普沙坦(eprosartan)。[0125]利尿物质[0126]在一些实施例中，调配物可以包含利尿剂。如本文所用，利尿剂可以包含氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、螺内酯(spironolactone)、呋塞米(furosemide)、吲达帕胺(indapamide)、苄氟噻嗪(bendrofluazide)和/或环戊噻嗪(cyclopenthiazide)。[0127]强心物质[0128]在一些实施例中，调配物可以包含强心物质。如本文所用，强心物质可以包含地高辛(digoxin)和/或多巴酚丁胺(dobutamine)。[0129]β受体拮抗剂[0130]在一些实施例中，调配物可以包含β受体拮抗剂。如本文所用，β受体拮抗剂可以包含卡维地洛(carvedilol)、美托洛尔(metoprolol)和/或阿替洛尔(atenolol)。[0131]ca敏化剂[0132]在一些实施例中，调配物可以包含ca敏化剂。如本文所用，ca敏化剂可以包含mcc-135。[0133]ca通道拮抗剂[0134]在一些实施例中，调配物可以包含ca通道拮抗剂。如本文所用，ca通道拮抗剂可以包含硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem)和/或维拉帕米(verapamil)。[0135]抗血小板药物，抗凝剂[0136]在一些实施例中，调配物可以包含抗血小板物质或抗凝剂。如本文所用，抗血小板物质或抗凝剂可以包含肝素(heparin)、阿司匹林和/或华法林(warfarin)。[0137]hmg-coa还原酶抑制剂[0138]在一些实施例中，调配物可以包含抗血小板物质或抗凝剂。如本文所用，抗血小板物质或抗凝剂可以包含阿托伐他汀(atorvastatin)和/或辛伐他汀(simvastatin)。[0139]其它物质[0140]在一些实施例中，调配物可以包含改进化合物的功能的其它物质。如本文所用，其它物质可以包含t细胞抑制剂、即肌苷单磷酸脱氢酶(impdh)抑制剂吗替麦考酚酯。如本文所用，其它物质可以包含粘附分子抑制剂，如isis-2302、选择素抑制剂、elam-1、vcam-1、icam-1。如本文所用，其它物质可以包含沙利度胺(thalidomide)、组织蛋白酶抑制剂的组合或单一组织蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂，如v-85546。如本文所用，其它物质可以包含葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)抑制剂、磷酸二酯酶iv(pdeiv)抑制剂，如罗氟司特cg-1088(roflumilastcg-1088)。如本文所用，其它物质可以包含磷脂酶a2抑制剂、inos抑制剂，如vas-203。如本文所用，其它物质可以包含微管刺激化合物，如紫杉醇(paclitaxel)。如本文所用，其它物质可以包含微管抑制剂，如reumacon。如本文所用，其它物质可以包含mhcii类拮抗剂、前列环素激动剂，如伊洛前列素。如本文所用，其它物质可以包含cd4拮抗剂，如扎木单抗(zanolimumab)。如本文所用，其它物质可以包含cd23拮抗剂、ltb4受体拮抗剂，如dw-1305。如本文所用，其它物质可以包含5-脂氧合酶抑制剂，如齐留通(zileuton)。如本文所用，其它物质可以包含胆碱酯酶抑制剂，如加兰他敏(galanthamine)。如本文所用，其它物质可以包含酪氨酸激酶抑制剂，如tyk2抑制剂(wo2010/142752)。如本文所用，其它物质可以包含组织蛋白酶b抑制剂。如本文所用，其它物质可以包含腺苷脱氨酶抑制剂，如喷司他丁(pentostatin)。如本文所用，其它物质可以包含骨生成刺激剂、二肽基肽酶抑制剂、胶原激动剂、辣椒素乳膏、透明质酸衍生物欣维可(hyaluronicacidderivativesynvisc，hylang-f20)、奥塞维(orthovis)。如本文所用，其它物质可以包含硫酸葡糖胺(glucosaminesulfate)、氨普立糖(amiprilose)。如本文所用，其它物质可以包含cd-20抑制剂，如利妥昔单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥法木单抗(ofatumumab)。如本文所用，其它物质可以包含baff抑制剂，如贝利木单抗(belimumab)、他贝芦单抗(tabalumab)、阿塞西普(atacicept)、a-623。如本文所用，其它物质可以包含cd52抑制剂，如阿仑单抗(alemtuzuma)。[0141]在一些实施例中，调配物可以包含改进化合物的功能的其它物质。如本文所用，其它物质可以包含抗病毒物质，如碘苷、阿昔洛韦、维达拉滨、更昔洛韦。如本文所用，其它物质可以包含抗hiv剂，如齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、恩地那韦硫酸乙醇酯(indinavirsulfateethanolate)和/或利托那韦。[0142]组合[0143]本公开的药物组合可以与其它治疗剂组合。本公开的药物组合可以包含但不限于例如：雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与pf-07321332、pf-07304814或pf-00835231供治疗致病性cov，如sars-cov使用的组合；雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与at-527或at-511供治疗致病性cov，如sars-cov使用的组合；slv-213、k777或k-1777与at-527或at-511供致病性cov，如sarscov使用的组合；slv-213、k777或k-1777与pf-07321332、pf-07304814或pf-00835231供治疗致病性cov，如sars-cov使用的组合；slv-213、k777或k-1777与t-705、gs-5734(瑞德西韦)用于治疗致病性cov，如sars-cov的组合；雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与t-705(avigan)供治疗沙粒病毒感染使用的组合；雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与t-705(avigan)供治疗sars-cov-2感染使用的组合；miv-711与t-705(法非匹拉韦，avigan)供治疗sarscov-2以及如mers和sarscov等其它冠状病毒使用的组合；am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517或雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与jnj-64041575、jnj-1575、als-008176、al-8176(卢米西他滨)供治疗rsv感染使用的组合；am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517或雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与jnj-64041575、jnj-1575、als-008176、al-8176(卢米西他滨)供治疗sars-cov-2感染使用的组合；am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517或雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)或奥当卡替(mk-0822)或巴利卡替(aae581)与jnj-64041575、jnj-1575、als-008176、al-8176(卢米西他滨)供治疗rsv感染使用的组合；am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517或雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与t-705(avigan，法非匹拉韦)或bcx4430(加利司韦)供治疗sarscov-2感染使用的组合；am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517或雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与gs-5734(瑞米德西韦(redmdesivir))治疗sars-cov-2感染的组合；奥当卡替(mk-0822)或巴利卡替(aae581)与gs-5734(瑞米德西韦)治疗sars-cov-2感染的组合；雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与t-705(avigan，法非匹拉韦)连同洛匹那韦/利托那韦(kaletra)一起供治疗线状病毒感染使用的组合；雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与t-705(avigan)连同洛匹那韦/利托那韦(kaletra)一起供治疗冠状病毒感染，如sarscov-2感染使用的组合；雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与t-705(avigan)连同洛匹那韦/利托那韦(kaletra)一起供治疗冠状病毒感染，如sars-cov-2和其它冠状病毒，如mers和sarscov使用的组合；am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517或雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与jnj-64041575、jnj-1575、als-008176、al-8176(卢米西他滨)供治疗rsv感染使用的组合；am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517或雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与bcx4430(加利司韦)、t-705(avigan，法非匹拉韦)连同哺乳动物蛋白酶抑制剂，如达芦那韦(prezista)一起治疗冠状病毒感染，如sarscov-2感染的组合；am-3701、miv-701、miv-710、miv-711、nc-2300、org-219517或雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)与gs-5734(瑞德西韦)连同哺乳动物蛋白酶抑制剂，如达芦那韦(prezista)一起治疗冠状病毒感染，如sars-cov-2感染的组合；奥当卡替(mk-0822)或巴利卡替(aae581)与gs-5734(瑞德西韦)连同哺乳动物蛋白酶抑制剂，如达芦那韦(prezista)一起治疗冠状病毒感染，如sars-cov-2和其它致病性cov感染的组合；抗病毒抗体与直接抗病毒剂，如at-527和/或组织蛋白酶抑制剂，如巴利卡替、slv-213的组合。[0144]在一些实施例中，本公开的组合或混合物或其调配物与另一种治疗模态结合施用。在某些此类实施例中，所述另一种治疗模态是通常施用于患有要治疗或要预防的疾病的患者的一种模态。[0145]iii.调配物[0146]在一些实施例中，可以利用本公开的组合或混合物的药学上可接受的盐。如果在这些组合物中利用本公开的组合或混合物的药学上可接受的盐或其柠檬酸酯，则盐优选地衍生自无机或有机酸或碱。以合适的盐为例，参见例如berge等人,《药学科学杂志(j.pharm.sci.)》66:1-19(1977)以及《雷明顿：药物科学与实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)》,第20版,a.gennaro,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(lippincottwilliams&wilkins),2000。[0147]合适的酸加成盐的非限制性实例包含以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、酪朊酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、恩波酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐等。[0148]合适的碱加成盐包含但不限于铵盐、碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；其它多价金属盐，如锌盐；具有有机碱的盐，如二环己胺、n-甲基-d-葡糖胺、叔丁胺、乙二胺、乙醇胺和胆碱；以及具有氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸等。[0149]调配物包含本公开的组合(无论是以单独化合物还是混合物的形式)和药学上可接受的载体。[0150]术语“药学上可接受的载体”在本文中用于指与受体受试者，优选地哺乳动物，更优选地人相容并且适于在不终止药剂的活性的情况下将活性剂递送到目标位点的材料。与载体相关的毒性或不良作用(如果有的话)优选地与活性剂的预期用途的合理风险/益处比相称。术语“载体”、“佐剂”或“媒剂”在本文中可互换使用，并且包含适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂以及其它液体媒剂、分散剂或悬浮助剂、表面活性剂、ph调节剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。《雷明顿：药物科学与实践》,第20版,a.gennaro,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司,2000公开了用于调配药学上可接受的组合物的各种载体和用于制备所述药学上可接受的组合物的已知方法。除非任何常规载体介质与本公开的化合物不相容，如通过产生任何不期望的生物学作用或另外以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则设想其在本公开的范围内使用。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲剂物质(如磷酸盐、碳酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、无热原水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖、蔗糖、和甘露醇)、淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)、纤维素以及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、黄蓍粉、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)、油(如花生油、棉籽油、花椰菜油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(如丙二醇和聚乙二醇)、酯(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、海藻酸、等渗盐水、林格氏溶液(ringer'ssolution)、醇(如乙醇、异丙醇、十六烷基醇和甘油)、环糊精(如羟丙基β-环糊精和磺丁基醚β-环糊精)、润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、石油烃(如矿物油和凡士林)。根据调配者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和通透剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。[0151]虽然组合的活性成分可能作为单一疗法单独且分开施用，但优选的是将其作为药物共调配物施用。两部分或三部分组合可以同时或依序施用。在依序施用时，组合可以在一次、两次或三次施用中施用。优选地，两部分或三部分组合以单一药物剂型施用。更优选地，两部分组合以单一口服剂型施用，并且三部分组合以两种相同的口服剂型施用。[0152]应当理解，组合的化合物可以如下施用：(1)通过共调配物形式化合物的组合同时施用，或(2)通过交替方式施用，即以单独药物调配物的形式连续、依序、平行或同时递送化合物。[0153]在交替疗法中，延迟施用第二活性成分和任选地第三活性成分不应到如此程度以致于丧失活性成分的组合的协同治疗作用的益处。通过施用方法(1)或(2)，理想地，组合应被施用以实现活性成分中的每种活性成分的峰血浆浓度。对于一些iv阳性患者来说，通过施用组合共调配物实现的每天一次一片方案可能是可行的。组合的活性成分的有效峰血浆浓度将在大约0.001pm至10μm的范围内。最优峰血浆浓度可以通过对特定患者开处方的调配物和给药方案来实现。还将理解，任一种活性成分或任一种活性成分的生理功能衍生物，无论是同时或依序呈递，都可以单独、多次或以任何组合形式施用。一般来说，在交替疗法期间，有效剂量的每种化合物是连续施用的，其中在共调配物疗法中，有效剂量的两种或更多种化合物是一起施用的。[0154]当组合的单独组分分开施用时，其通常各自呈现为药物调配物。除非另外说明，否则下文对调配物的提及是指含有组合或其组分化合物的调配物。将理解，借助于单患者包或每种调配物的患者包对本公开的组合的施用在患者转向到本公开的正确使用的包装插页内本公开的期望额外特征。本公开还包含双包，所述双包包括关联以分开使用的药物和蛋白酶的调配物或其任一者或两者的生理功能衍生物。本公开的组合疗法包含：(1)药物与哺乳动物蛋白酶抑制剂的组合或(2)含有其中任一者或两者的生理功能衍生物的组合。[0155]组合可以针对定期，例如每日剂量或亚剂量的活性成分以包括固定量的每种活性药物成分的单位剂量调配物形式调配。根据本公开的药物调配物包括根据本公开的组合连同一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选地其它治疗剂。[0156]含有活性成分的药物调配物可以呈适于预期施用方法的任何形式。当用于例如口服使用时，可以制备片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂(《雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》(宾夕法尼亚州伊士顿的麦克出版公司(mackpublishingco.,easton,pa)))。[0157]预期用于口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制造调配物的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种药剂以便提供可口的制剂，所述一种或多种药剂包含抗氧化剂、甜味剂、调味剂、着色剂和保存剂。含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；结合剂，如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或可以通过已知技术包衣，所述技术包含微囊化，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且因此在较长时间段内提供持续作用。例如，可以采用延时材料，如单独的或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的调配物也可以呈现为硬明胶胶囊或软明胶胶囊，在硬明胶胶囊中活性成分与惰性固体稀释剂，例如预胶凝淀粉、磷酸钙或高岭土混合，在软明胶胶囊中活性成分与水或油介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。[0158]本公开的水性悬浮液含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂包含：悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶5和阿拉伯树胶；以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。[0159]水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，如乙基或正丙基对羟基苯甲酸甲酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖、三氯蔗糖或糖精。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来调配。口服悬浮液可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂，如上文阐述的那些甜味剂，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂，如抗坏血酸、bht等来保存。适于通过添加水来制备水性悬浮液的本公开的分散性粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过以上公开的那些例示。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。[0160]本公开的调配物还可以呈水包油乳剂或脂质体调配物的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、矿物油(如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包含天然存在的树胶(如阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如山梨醇酐单油酸酯)以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。可以将糖浆和栓剂与甜味剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类调配物还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。[0161]本公开的调配物可以呈无菌可注射制剂的形式，如无菌可注射水性或油质悬浮液。此悬浮液可以根据已知技术使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂形式的无菌可注射溶液或悬浮液，如1,3-丁二醇形式的或制备为冻干粉剂的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂包含水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，如油酸等脂肪酸同样可以用于制备可注射物。[0162]本公开的调配物可以肠胃外注射，例如静脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下注射，或者其可以通过输注技术施用。所述调配物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质(例如，足够的盐或葡萄糖)以使溶液与血液等渗。如有必要的话，水溶液应适当缓冲(优选地缓冲至为3至9的ph)。在无菌条件下制备合适的肠胃外调配物可通过本领域的技术人员熟知的标准制药技术容易地实现。[0163]本公开的调配物还可以鼻内或通过吸入施用，并且从加压容器或喷雾器中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷，如1,1,1,2四氟乙烷氮杂胞苷、55-基-碳环2'-脱氧鸟苷(bms200,475)、9(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤；9-(2'脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤、9-(2'-脱氧2'氟呋喃核糖基)-2,6-二氨基嘌呤、9-(2'-脱氧2'氟呋喃核糖基)鸟嘌呤、9-(2'-脱氧呋喃核糖基)-2,6二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2,6二氨基嘌呤，即阿巴卡韦、阿昔洛韦、acv；9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤，即阿德福韦酯、阿莫昔韦、dapd15、阿尼匹那韦(aniprenavir)、araa；9-0-d-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤(维达拉滨)，即硫酸阿扎那韦()，azt；3'-叠氮基-2',3'-双脱氧胸苷，即齐多夫定()，bhcg；(.-i-.)-(1a,2b,3a)-9-[2,3-双(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤，即bms200,475；5-基-碳环2'-脱氧鸟苷，即布昔洛韦(buciclovir)；(r)9-(3,4-二羟基丁基)鸟嘌呤，即bvarau；1-]1-d阿拉伯呋喃糖基-e-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索立夫定)，即胡桐素a、卡普韦林(capravirine)、cdg；碳环2'-脱氧鸟苷，即西多福韦，hpmi'c；(s)-9(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶，即克拉夫定(clevudine)，l-fmau；2'-氟代-5-甲基4‑‑阿拉伯糖-呋喃基尿嘧啶，即(拉米夫定/齐多夫定)，cytallene；[1-(4'-羟基-1',2'-丁二烯基)胞嘧啶]，即30d4c；3'-脱氧-2',3'-二脱氢胞苷dapd；(-)-1-d-2,6-二氨基嘌呤二氧戊环dda；2',3'-二脱氧腺苷ddapr；2,6-二氨基嘌呤-2',3'-二脱氧核糖核苷ddc；2',3'-二脱氧胞苷(扎西他滨)ddi；2',3'-5双脱氧肌苷，即地达诺新(didanosine)(达诺新(didanosine)(ec)、地拉韦啶、地达诺新ddi，2',3'-二脱氧基肌苷dxg；二氧戊环鸟苷e-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷，即依法韦仑、d、恩夫韦地、f-ara-a；氟阿拉伯糖基腺苷(氟达拉滨)，即fdoc；(-)-1-d-5-氟代-1-12-(羟甲基)-1,3-二氧戊环]胞嘧啶，即feau；2'-脱氧基-2'-氟代-p3-d阿拉伯呋喃糖基-5-乙基尿嘧啶，即fiac；1-(2-脱氧基-2-氟代-p3-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘胞嘧啶，即15fiau；1-(2-脱氧基-2-氟代-p3-d-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿苷，即flg；2',3'-二脱氧基-3'-氟代鸟苷flt；3'-脱氧基-3'-氟代胸腺嘧啶氟达拉滨；fara-a；氟代阿拉伯糖基腺苷fmau；2'-氟代-5-甲基-fp-l-阿拉伯糖-呋喃酮基尿嘧啶fmdc，即佛斯卡尼；膦甲酸，pfafpmpa；9-(3-氟代-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤，即更昔洛韦(gancyclivir)，gcv；9-(1,3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤gs-7340；9-[r-24[[(s)-[[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基膦基甲氧基]丙基腺嘌呤，即hpa；(s)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤hpmpc；(s)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶(西多福韦)，即羟基脲、恩地那韦、(洛匹那韦/利托那韦)、拉莫夫定、3tc、epivitm；(2r,5s,顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3氧硫杂环-5-基)-(1h)-吡啶-2-酮l-d4c；l-3'-脱氧基-2',3'-二脱氢胞苷，即l-ddc；l-2',3'-二脱氧胞苷5l-fd4c；l-3'-脱氧基-2',3'-二脱氧-5-氟胞苷，即l-fddc；l-2',3'-二脱氧基5-氟胞苷，即洛匹那韦、奈非那韦、奈韦拉平、欧西塔霉素a；9-(2-脱氧基-2-羟甲基-3-d-赤-氧杂环丁烷酮基)腺嘌呤氧杂环丁烷g；9-(2-脱氧基-2-羟甲基-3-d-5赤杂环丁烷酮基)鸟嘌呤，即喷昔洛韦(penciclovir)，pmebdap；9-(2-膦酰基甲基乙基)-2,6-二氨基嘌呤pmpa，即替诺福韦；(r)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤ppa；膦酰乙酸利巴韦林；1-1-d呋喃核糖基-,2,4-三唑-3-甲酰胺，即利托那韦、沙奎那韦()、索利夫定(sonivudine)，bvarau；1-j0-d-阿拉伯呋喃糖基-e-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶司他夫定，d4t，2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷三氟胸苷，tft；三氟胸苷(硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定)维达拉滨，araa；9-1-d-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤扎西他滨，ddc；2',3'-二脱氧胞苷25齐多夫定，azt，3-叠氮基-2',3'-二脱氧腺苷唑纳韦(zonavir)；5-丙炔基-1-阿拉伯糖基尿嘧啶。本公开的另一方面为三部分组合，其包含替诺福韦df、ftc和9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)1(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，在本文中也命名为gs-7340、gs-5734(瑞德西韦)、a1-8170以及jnj-64041575、jnj-1575、als-008176、a1-8176(卢米西他滨)。[0170]本公开的另外的方面为患者包，其包括至少一种活性成分：药物、哺乳动物蛋白酶抑制剂或组合中的任一者的生理功能衍生物，以及含有关于本公开的组合的用途的说明书的信息册或产品插页。药物粉末和制粒中的活性成分的隔离是公认的问题，即可能导致最终剂型中的活性成分的不一致分散。促成分离的主要因素中的一些主要因素为颗粒大小、形状和密度。在尝试调配含有具有不同密度和不同粒度的多种活性成分的单一均质片剂时，隔离尤其困难。助流剂是传统上用于通过减少颗粒间摩擦来改进制粒和粉末的流动特性的物质。参见lieberman、lachman和schwartz,《药物剂型：片剂(pharmaceuticaldosageforms:tablets)》,第1卷,第177-178页(1989)，所述恩县通过引用并入。[0171]助流剂通常在片剂压制之前立即添加到调配物中，以促进颗粒材料流入到片剂压具的模具腔中。助流剂包含：胶体二氧化硅、不含石棉的滑石棉、铝硅酸钠、硅酸钙、粉末状纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowetc、淀粉、淀粉1500、月桂基硫酸镁和氧化镁。助流剂可以用于增加和辅助药物调配物中的共混组合物均质性(美国专利第6113920号)。本公开的新型组合物可以含有用于在片剂压制之前在搬运期间实现和维持活性成分的均质性的助流剂。[0172]本公开提供了将活性成分、药物、哺乳动物蛋白酶抑制剂或其生理功能衍生物以充分均质化形式组合的药物调配物，以及用于使用这种药物调配物的方法。本公开的目的是利用助流剂以减少药物组合物中的活性成分在预压制材料搬运期间的分离。本公开的另一个目的是提供将活性成分药物和哺乳动物蛋白酶抑制剂或其生理功能衍生物与药学上可接受的助流剂组合从而产生特征在于均质化的药学上可接受的量度的混合物的药物调配物。调配物包含适于口服、直肠、鼻、局部(包含经皮、颊和舌下)、阴道或肠胃外(包含皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些调配物。所述调配物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药领域中熟知的任何方法来制备。此类方法呈现了本公开的另外的特征，并且包含使活性成分与载体缔合并且维持化学稳定性的步骤，所述载体构成一种或多种配件成分。[0173]一般而言，通过使活性成分与液体载体或精细固体载体或两者均匀充分地缔合并且然后在必要时使产物成形来制备所述调配物。适于口服施用的本公开的调配物可以呈现为离散单位，所述离散单位如各自含有预定量的活性成分的胶囊、囊片、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体形式的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以呈现为团注、舐剂或糊剂。片剂可以通过压制或模制，任选地使用一种或多种配件成分来制造。压制片剂可以通过在合适的机器中压制呈自由流动形式(如粉末或颗粒剂)的活性成分来制备，任选地与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被调配为使得使用例如不同比例的纤维素醚衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素)或甲基丙烯酸酯衍生物来提供活性成分在其中的缓慢或控释，以提供期望的释放曲线。片剂可任选地提供有肠溶涂层，以在除胃以外的肠道部分中提供释放。适于在口中局部施用的调配物包含包括调味剂基质形式的活性成分，通常蔗糖和阿拉伯糖或黄蓍胶的锭剂；包括惰性基质形式的活性成分，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯糖的软锭剂；以及包括合适的液体载体形式的活性成分的漱口水。[0174]用于直肠施用的调配物可以呈现为具有适合的基质(包括例如，可可脂或水杨酸酯)的栓剂。局部施用还可借助于经皮离子电渗疗装置。适于阴道施用的调配物可以呈现为阴道栓剂、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾调配物，其除了活性成分还含有如本领域已知适当的载体。适于预防或治疗用途的阴茎施用的调配物可以以含有除了活性成分外本领域已知适当的载体的保险套、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾调配物的形式提供。适于直肠施用的药物调配物最优选地呈现为单位剂量栓剂，其中载体为固体。合适的载体包含可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以通过活性组合与软化或熔融载体混合，之后在模具中冷却和成形而方便地形成。适于肠胃外施用的调配物包含水性和非水性等渗无菌注射溶液，所述等渗无菌注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使调配物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，所述悬浮液可以包含悬浮剂和增稠剂；以及脂质体或其它微粒系统，所述脂质体或其它微粒系统被设计成将化合物靶向到血液组成部分或一个或多个器官。调配物可以呈现在单位剂量或多剂量密封容器(例如，安瓿瓶和小瓶)中，并且可以储存在仅需要在紧接着使用前添加无菌液体载体(例如，注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下。可以由先前描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。[0175]示例性单位剂量调配物是含有如本文之前所述的活性成分的每日剂量或每日子剂量或其适当分数的那些。应当理解，关于正在讨论的调配物的类型，除上文特别提及的成分之外，本公开的调配物可以包含本领域中常规的其它药剂，例如，适于口服施用的那些可以包含如调味剂、增稠剂和调味剂等另外的药剂。本公开的组合的化合物可以以本领域的技术人员已知的常规方式获得。[0176]iv.给药和施用[0177]本公开的组合物可以以如本文所述的安全且有效的量施用于人或其它哺乳动物。这些安全且有效的量将根据所治疗的哺乳动物的类型和大小以及期望的治疗结果而变化。本领域的技术人员已知用于包装片剂、囊片或适于口服施用的将不会使本公开的组分降解的其它固体剂型的各种方法中的任何方法都适于供包装使用。所述组合可以包装在玻璃和塑料瓶中。片剂、囊片或适于口服施用的其它固体剂型可以包装并容纳在各种包装材料中，例如硅胶，所述各种包装材料任选地包含干燥剂。包装可以呈单位剂量泡罩包装的形式。例如，包装可以含有药物的一个泡罩托盘和蛋白酶丸剂、片剂、囊片或胶囊的另一个泡罩托盘。患者将从一个托盘中取一个剂量，例如丸剂并且从另一个托盘中取一个剂量。可替代地，包装可以含有药物和蛋白酶在单个丸剂、片剂、囊片或胶囊中的共调配组合的泡罩托盘。与在其它组合和包装中一样，本公开的组合包含药物和蛋白酶的生理功能衍生物。包装材料还可以具有标签以及打印在其上的与调配物相关的信息。[0178]对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以最初由初步体外研究和/或动物模型确定。治疗有效剂量还可以根据已在人体中进行测试的抑制剂和已知表现出相似药理学活性的化合物，如其它相关活性剂的人类数据来确定。例如，已对许多组织蛋白酶抑制剂进行了广泛研究。可以基于相对生物利用度和施用的化合物的效力调节施加的剂量。基于上述方法和本领域众所周知的其它方法调整剂量以实现最大功效完全在普通技术人员的能力内。[0179]药物组合和其它治疗剂可以同时或依序施用。当其它治疗剂同时施用时，其可以以相同或单独调配物的形式施用，但是同时施用的。在其它治疗剂和药物组合的施用在时间上分开时，其它治疗剂彼此并且与药物组合依序施用。在这些化合物的施用之间在时间上的分开可以是几分钟左右，或者其可以更长。其它治疗剂包含但不限于抗病毒疫苗和抗病毒剂。在一些情况下，药物组合与多种治疗剂，即2种、3种、4种或甚至更多种不同的治疗剂一起施用。[0180]在以上实施例中，其它治疗剂可以以相同剂型或分开剂型的形式施用。当作为分开剂型施用时，其它治疗剂可以在施用本公开的化合物或其调配物之前、同时或之后施用。[0181]虽然剂量根据目标疾病、症状、施用对象、施用方法等变化，但作为本公开的化合物的一个剂量，对于例如治疗剂形式的口服施用来说，所述剂量通常为约0.01-100mg/kg体重，优选地0.05-30mg/kg体重，更优选地0.5-10mg/kg体重，所述剂量例如每天一次至3次、按每周一次计划表、按每周两次计划表等施用。[0182]在一些实施例中，本公开的组合或混合物或其调配物按每周一次计划表施用。在一些实施例中，药物或哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂或其调配物按每周一次计划表施用。在一些实施例中，本公开的组合或混合物或其药物组合物在28天周期的第1天、第8天和第15天施用。在一些实施例中，药物或哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂或其调配物在28天周期的第1天、第8天和第15天施用。[0183]在一些实施例中，本公开的组合或混合物或其药物组合物按每周两次计划表施用。在一些实施例中，药物或哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂或其调配物按每周两次计划表施用。[0184]在一些实施例中，本公开的组合或混合物或其调配物在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。在一些实施例中，药物或哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂或其调配物在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。[0185]另外，制品可以含有包含产品信息的手册、报告、通知、小册子或传单。这种形式的药物信息在制药行业中被称为“包装插页”。包装插页可以附在药物制品上或与药物制品一起被包含在内。包装插页和任何制品标签提供与调配物相关的信息。信息和标签提供了由保健专业人员和患者使用的各种形式的信息，所述各种形式的信息描述了组成、其剂量以及如美国食品和药物管理局(unitedstatesfoodanddrugadministration)等监管机构和如ema(欧洲医疗当局(europeanmedicalauthorities))等其它药物监管主体所需的各种其它参数。[0186]v.使用方法[0187]本公开提供了在受试者体内使用本公开的组合物的方法。所述方法可以包含用于改进受试者的药物功效、药物毒性和/或降低药物剂量的方法。[0188]在一些实施例中，本公开提供了用于通过将药物与一种或多种哺乳动物蛋白酶抑制剂组合来改进所述药物的功效的方法。此类组合可以使药物的功能或功效增加约2％及以上或约2％-5％、约5％-10％、约10％-20％、约20％-30％、约30％-40％、约40％-50％、约50％-60％、约60％-70％、约70％-80％、约80％-90％、约90％-100％、约100％-150％、约150％-200％、约200％-300％、约300％-400％、约400％-500％、约500％-1000％、1000％-5000％、约5000％-7000％、约7000％-10,000％或更多、或约0.001倍至约0.01倍、约0.05倍至约0.1倍、约0.1倍至约0.5倍、约0.5倍至约1倍、约1倍至约2倍、约3倍至约5倍、约5倍至约10倍、约10倍至约20倍、约20倍至约40倍、约50倍至约75倍、约80倍至约100倍或更多，使得本公开中提及的每种药物的有效剂量降低。如本文所用，有效剂量可以指在体外测定中达到效应的50％(也被称为抑制浓度50％(ic50)或有效浓度(ec50))，其中所述ec50降低约5％或更多或约5％-10％、约10％-20％、约20％-30％、约30％-40％、约40％-50％、约50％-60％、约60％-70％、约70％-80％、约80％-90％、约90％-100％、约100％-150％、约150％-200％、约200％-300％、约300％-400％、约400％-500％、约500％-1000％、1000％-5000％、约5000％-7000％、约7000％-10,000％或更多。“次最优剂量”可以指未达到ec50或ic50的剂量。[0189]在一些实施例中，本公开提供了用于通过将药物与一种或多种哺乳动物蛋白酶抑制剂组合来降低所述药物的毒性的方法。此类组合可以使药物的毒性降低约2％及以上或约2％-5％、约5％-10％、约10％-20％、约20％-30％、约30％-40％、约40％-50％、约50％-60％、约60％-70％、约70％-80％、约80％-90％、约90％-100％、约100％-150％、约150％-200％、约200％-300％、约300％-400％、约400％-500％、约500％-1000％、1000％-5000％、约5000％-7000％、约7000％-10,000％或更多、或约0.001倍至约0.01倍、约0.05倍至约0.1倍、约0.1倍至约0.5倍、约0.5倍至约1倍、约1倍至约2倍、约3倍至约5倍、约5倍至约10倍、约10倍至约20倍、约20倍至约40倍、约50倍至约75倍、约80倍至约100倍或更多，使得本公开中提及的每种药物的毒性降低。[0190]在本公开的一个实施例中，受试者或患者患有由对人和动物致病的病毒，如rna病毒或dna病毒引起的感染或有患所述感染的风险。在本公开的另一实施例中，受试者患有由i型包膜病毒引起的感染或有患所述感染的风险。在一些实施例中，本公开的组合物可以提供给或施用于患有与i型包膜病毒，例如线状病毒相关的感染的受试者。在仍另一实施例中，组合物可以用于治疗或可以提供给感染了如埃博拉病毒(ebolavirus)或马尔堡病毒等线状病毒的受试者。在又另一实施例中，所述组合物可以用于治疗或可以提供给感染了如正黏病毒(orthomyxovirus)等i型包膜病毒的受试者。在仍另一实施例中，所述组合物可以用于治疗或可以提供给感染了如副黏病毒(paramyxovirus)等i型的包膜病毒的受试者。在仍另一实施例中,i型包膜病毒为沙粒病毒。[0191]在本公开的另一实施例中，受试者患有由病毒引起的感染或有感染的风险，所述病毒如但不限于冠状病毒、线状病毒、如丙型肝炎病毒等黄病毒、布尼亚病毒(bunyaviruses)、痘病毒、如囊膜病毒等虫媒病毒、布尼亚病毒、正粘病毒科、副粘病毒科、痘病毒、疱疹病毒、亨尼帕病毒(henipaviruses)、嗜肝dna病毒科(hepadnaviruses)、弹状病毒、博尔纳病毒(bornavirus)、动脉炎病毒属(arterivirus)、乳头瘤病毒科(papillomaviridae)、人类逆转录病毒(humanretroviruses)、多瘤病毒科(polyomaviridae)、小rna病毒科(picornaviridae)和腺病毒科(adenoviridae)。[0192]在一些实施例中，本公开提供了治疗由丝状病毒科，即具有单链、未分段(-)有义rna基因组的病毒家族的病毒引起的感染的方法。丝状病毒可能导致人和非人灵长类动物的严重出血热。迄今为止，仅鉴定出此病毒家族的两个属：马尔堡和埃博拉。已鉴定出埃博拉病毒的四种物种：科特迪瓦(coted'ivoire，ci)、苏丹(sudan，s)、扎伊尔(zaire，z)和雷斯顿(reston，r)。雷斯顿亚型是不知道是否在人类中引起致命疾病的唯一已知的病毒；然而，其在猴中可能是致命的。[0193]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了正粘病毒科的病毒的受试者。正粘病毒科包含但不限于甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、索戈托病毒、多里病毒和感染性鲑鱼贫血病毒。甲型流感病毒基于病毒表面上的两种蛋白质而被分为亚型。这些蛋白质被称为血凝素(ha)和神经氨酸酶(na)。存在15种不同的ha亚型和9种不同的na亚型。甲型流感病毒的亚型根据其ha表面蛋白和na表面蛋白命名，并且ha蛋白和na蛋白的许多不同组合是可能的。例如，“h7n2病毒”表示具有ha7蛋白和na2蛋白的甲型流感亚型。类似地，“h5n1”病毒具有ha5蛋白和na1蛋白。目前，仅一些甲型流感亚型(即,h1n1、h2n2和h3n2)处于人体中的大循环中。如h5n1等其它亚型最常见于其它动物物种和少数人中，在这些地方其是高致病性的。例如，h7n7和h3n8病毒在马中引起疾病。人类可能感染甲型流感、乙型流感和丙型流感。然而，通常感染人的甲型流感病毒的仅一些亚型为甲型流感亚型h1n1、h2n2和h3n2，并且最近为h5n1。[0194]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了副粘病毒科的病毒的受试者。副粘病毒科包含但不限于人副流感病毒、人呼吸道合胞病毒(rsv)、仙台病毒、新城疫病毒、腮腺炎病毒、卢贝拉(麻疹)病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、禽肺炎病毒和犬瘟热病毒。[0195]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了弹状病毒科的病毒的受试者。弹状病毒科包含但不限于狂犬病病毒、水泡性口炎病毒(vsv)、莫科拉病毒、杜文黑基病毒、欧洲蝙蝠病毒、鲑鱼感染性造血坏死病毒、病毒性出血性败血症病毒、鲤春病毒血症病毒和蛇头弹状病毒。博尔纳病病毒科包含但不限于博尔纳病病毒。[0196]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了布尼雅病毒科的病毒的受试者。布尼雅病毒科包含但不限于布尼雅病毒、汉坦病毒、克里米亚刚果病毒、加州脑炎病毒、裂谷热病毒和白蛉热病毒。沙粒病毒科包含但不限于：旧大陆沙粒病毒，如拉萨病毒(拉萨热)、伊派病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)、莫巴拉病毒和莫佩亚病毒，以及新世界沙粒病毒，如胡宁病毒(阿根廷出血热)、萨比亚(巴西出血热)、阿马塔里病毒、弗莱克索病毒、瓜纳瑞托病毒(委内瑞拉出血热)、马丘波病毒(玻利维亚出血热)、拉蒂诺病毒、博利华斯病毒、巴拉那病毒、皮秦德病毒、皮里陶病毒、塔卡里伯病毒、塔米埃米病毒和白水阿罗约病毒。[0197]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了虫媒病毒的受试者。虫媒病毒是主要(但并非唯一地)通过节肢动物载体(蚊子、白蛉、跳蚤、蜱、虱子等)传输的大群组(超过400个)的包膜rna病毒。最近，所命名的虫媒病毒被分为四个病毒科，包含囊膜病毒、黄病毒、沙粒病毒和布尼雅病毒。[0198]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了囊膜病毒的受试者。如本文所用，术语“囊膜病毒”是指囊膜病毒科的成员，其包含如下属：α病毒(例如，委内瑞拉马脑炎病毒、辛德比斯病毒，其导致以发烧、皮疹、关节痛或关节炎、疲乏、头痛和肌痛突然发作为特征的自限性发热性病毒性疾病)和风疹病毒属(例如，风疹病毒，其导致脊椎动物的风疹)。黄病毒科是(+)有义rna包膜病毒科的成员。[0199]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了黄病毒科的病毒的受试者。黄病毒科包含黄病毒、瘟病毒和肝炎病毒。黄病毒属包含黄热病病毒、登革热病毒和日本脑炎(je)病毒。瘟病毒属包含牛病毒性腹泻的三种血清型，但不包含已知的人类病原体。肝炎病毒属由丙型肝炎病毒和丙型肝炎样病毒组成。日本脑炎抗原复合体包含阿尔弗病毒、日本脑炎、科科百拉、库坦戈、库宁、墨累溪谷脑炎、圣路易脑炎、斯特拉特福德病毒、乌苏图和西尼罗病毒。西尼罗病毒是最普遍的黄病毒，其地理分布包含非洲和欧亚。瘟病毒属已分为牛病毒性腹泻病毒(bvdv)、典型猪热病毒(csfv)和边界病病毒(bdv)。肝炎病毒属包含丙型肝炎病毒(hcv)。[0200]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了沙粒病毒科的病毒的受试者。沙粒病毒科是(-)有义rna病毒科的成员。如本文所用，术语“沙粒病毒”是指属的成员。沙粒病毒科，即其成员通常与人的啮齿动物传输的疾病相关的病毒科，其包含淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)、拉萨病毒、导致阿根廷出血热的胡宁病毒、导致玻利维亚出血热的马丘波病毒、导致委内瑞拉出血热的瓜纳瑞托病毒以及导致巴西出血热的萨比亚。lcmv导致淋巴细胞性脉络丛膜炎，这是一种轻度疾病，偶尔严重，伴有出血。[0201]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了白蛉病毒属裂谷病毒的受试者。白蛉病毒属裂谷热病毒产生急性流感样疾病，并且通过昆虫从动物储主(例如绵羊)向人类传输。白蛉热通过白蛉子苍蝇(飞蝇)向人类传输，并且引起以发烧、不适、眼痛和头痛为特征的急性发热性疾病。[0202]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了亨德拉病毒和/或尼帕病毒的受试者。副粘液病毒亚科的亨尼巴病毒属中的亨德拉病毒和尼帕病毒通过动物宿主和人类宿主两者中的致命疾病来区分。[0203]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了核糖病毒的受试者。核糖病毒是使用rna依赖性rna聚合酶复制的所有rna病毒。引起人类的感染的病毒的实例包含sars-cov-1、mers-cov和sars-cov-2、229e、nl63、oc43、khu1。[0204]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了疱疹病毒科的病毒的受试者。疱疹病毒科是导致动物，包含人类的疾病的dna病毒的大科。疱疹病毒包含单纯疱疹病毒1型和2型、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(esptein-barrvirus)、人疱疹病毒6(变体a和b)、人疱疹病毒7和卡波氏肉瘤病毒(kaposi'ssarcomavirus)或人疱疹病毒8。[0205]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了嗜肝dna病毒科的病毒的受试者。嗜肝dna病毒科是引起人类和动物的肝炎的dna病毒科。嗜肝dna病毒科包含从哺乳动物或鸟类中分离的乙型肝炎病毒。[0206]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了乳头瘤病毒科的病毒的受试者。乳头瘤病毒科是非包膜dna病毒科，其具有乳头瘤病毒的一百种以上物种，包含α乳头瘤病毒、β乳头瘤病毒、γ乳头瘤病毒、μ乳头瘤病毒和ν乳头瘤病毒。hpv与皮肤区域和生殖器官区域、宫颈癌和复发性呼吸乳头瘤等其它疾病最相关。[0207]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了逆转录病毒的受试者。人逆转录病毒，包含人t细胞白血病病毒(htlv-1、2、3和4)和成人t细胞白血病病毒(atlv)人t淋巴细胞性病毒，引起人的严重疾病，包含成人t细胞白血病/淋巴瘤(atl)和神经性疾病(htlv相关髓样病变/热带痉挛性轻截瘫)、葡萄膜炎和风湿综合征。[0208]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了多瘤病毒科的病毒的受试者。多瘤病毒科病毒为非包膜dna病毒，其引起免疫受损宿主的疾病。人类多瘤病毒bkv和jcv引起出血性膀胱炎和脑白质病变。默克尔细胞多瘤病毒(merkelcellpolyomavirus，mcpyv或mcv)与多瘤病毒共有一些特性，并且被视为与默克尔细胞癌(mcc)，一种神经内分泌癌相关。[0209]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了痘病毒科的病毒的受试者。痘病毒科是dna病毒的大科，其包含软疣病毒(molluscipoxvirus)、副痘病毒(parapoxvirus)(羊痘疮病毒(orfvirus)、假牛痘病毒(pseudocowpoxvirus)、牛流行性口炎病毒(bovinepopularstomatitisvirus))、正痘病毒(牛痘病毒(cowpoxvirus)、猴痘病毒(monkeypoxvirus)、痘苗病毒(vacciniavirus)、天花病毒(variolavirus))、塔痘病毒(yatapoxvirus)(塔纳痘病毒(tanapoxvirus)、亚巴猴瘤痘病毒(yabamonkeytumorpoxvirus))。[0210]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了小rna病毒科的病毒的受试者。小rna病毒科是具有单链正义rna基因组的病毒科并且包含但不限于肠病毒a至l、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、艾柯病毒(echovirus)、脊髓灰质炎病毒1-3和鼻病毒a和b、肝病毒(甲型肝炎)、心病毒(感染类啮齿动物口疮病毒(感染偶蹄动物并且偶尔感染人的口蹄疫病毒)。[0211]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了腺病毒科的病毒的受试者。腺病毒科是双链dna病毒科，并且包含超过100种抗原类型，其中人类腺病毒以亚属a-f和血清型1-47，例如hadv-b3、-e4和-b7进行划分。[0212]本公开的组合物可以用于治疗或可以提供给感染了冠状病毒科的病毒的受试者。冠状病毒科是阳性链rna病毒科，并且包含许多人类致病性cov，如sars-cov-2、sars-cov-1或mers。[0213]在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防或治疗疾病的方法，所述方法包括施用雷拉卡替(gsk-462795、sb-462795)，其中所述疾病是由以下引起的：正粘病毒科、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、索戈托病毒、多里病毒、感染性鲑鱼贫血病毒、副黏病毒科、副流感病毒、仙台病毒、新城疫病毒、腮腺炎病毒、卢贝拉(麻疹)病毒、亨德拉病毒、禽肺炎病毒、犬瘟热病毒、弹状病毒科狂犬病病毒、水泡性口炎病毒(vsv)、莫科拉病毒、杜文黑基病毒、欧洲蝙蝠病毒、鲑鱼感染性造血坏死病毒、病毒性出血性败血症病毒、鲤春病毒血症病毒、蛇头弹状病毒、博尔纳病病毒科、博尔纳病病毒、布尼雅病毒科布尼雅病毒、克里米亚刚果病毒、加州脑炎病毒、裂谷热病毒、白蛉热病毒、伊派病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)、莫巴拉病毒、莫佩亚病毒、新世界沙粒病毒、胡宁病毒(阿根廷出血热)、萨比亚(巴西出血热)、阿马塔里病毒、弗莱克索病毒、瓜纳瑞托病毒(委内瑞拉出血热)、马丘波病毒(玻利维亚出血热)、拉蒂诺病毒、博利华斯病毒、巴拉那病毒、皮秦德病毒、皮里陶病毒、塔卡里伯病毒、塔米埃米病毒、白水阿罗约病毒、虫媒病毒、囊膜病毒、辛德比斯病毒、风疹病毒属、风疹病毒、黄病毒科、黄病毒、瘟病毒、肝炎病毒、黄热病毒、登革热病毒和日本脑炎(je)病毒、瘟病毒、丙型肝炎病毒、丙型肝炎样病毒、日本脑炎阿尔弗病毒、日本脑炎、科科百拉、库坦戈、库宁、墨累溪谷脑炎、圣路易脑炎、斯特拉特福德病毒、乌苏图、东部脑炎病毒(easternencephalitisvirus)、瘟病毒、牛病毒性腹泻病毒(bvdv)、典型猪热病毒(csfv)、边界病病毒(bdv)、沙粒病毒科、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)、白蛉病毒属裂谷热病毒、亨德拉、核糖病毒、冠状病毒、sars-cov-2、鼻病毒、肠病毒、脊髓灰质炎病毒和腺病毒。[0214]vi.定义[0215]虽然将结合列举的权利要求描述本公开，但应理解，其并不旨在将本公开限制于那些权利要求。相反，本公开旨在涵盖所有替代方案、修改和等效形式，所述替代方案、修改和等效形式可以包含在如权利要求书所定义的本公开的范围内。[0216]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管下文描述了合适的方法和材料，但是与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料也可以用于实践本公开。在冲突的情况下，应以本专利说明书，包含定义为准。所有材料、方法和实例仅是说明性的，并且不旨在是限制性的。[0217]当本文使用商品名时，申请人旨在独立地包含商品名产品和商品名产品的活性药物成分。[0218]约：术语“约”在本文用于指大约、在某一范围内、大致上或左右。当术语“约”结合数值范围使用时，所述术语通过将界限扩展到所阐述的数值以上和以下来修饰所述范围。术语“约”通常在本文中用于修饰数值在所述值以上和以下10％变化。[0219]吸收：“吸收”速率是重要的，因为即使药物被完全吸收，其也可能太慢地吸收，以致于足够快地或如此快地产生治疗性血液水平，以致于毒性产生于每个剂量后为达到治疗水平给予高药物浓度。次最优剂量的来自药物与一种或多种哺乳动物蛋白酶抑制剂，例如一种或多种组织蛋白酶抑制剂的同时组合实现了药物的功能或功效的增加，其中所述增加是约2％及以上或约2％-5％、约5％-10％、约10％-20％、约20％-30％、约30％-40％、约40％-50％、约50％-60％、约60％-70％、约70％-80％、约80％-90％、约90％-100％、约100％-150％、约150％-200％、约200％-300％、约300％-400％、约400％-500％、约500％-1000％、1000％-5000％、约5000％-7000％、约7000％-10,000％或更多、或约0.001倍至约0.01倍、约0.05倍至约0.1倍、约0.1倍至约0.5倍、约0.5倍至约1倍、约1倍至约2倍、约3倍至约5倍、约5倍至约10倍、约10倍至约20倍、约20倍至约40倍、约50倍至约75倍、约80倍至约100倍或更多的任何增加，使得本公开中提及的每种药物的有效剂量降低。有效剂量是在体外测定中达到效应的50％的剂量，这也被称为抑制浓度50％(ic50)或有效浓度(ec50)，其中所述ec50降低约5％或更多或约5％-10％、约10％-20％、约20％-30％、约30％-40％、约40％-50％、约50％-60％、约60％-70％、约70％-80％、约80％-90％、约90％-100％、约100％-150％、约150％-200％、约200％-300％、约300％-400％、约400％-500％、约500％-1000％、1000％-5000％、约5000％-7000％、约7000％-10,000％或更多。在本公开中，“次最优剂量”是指未达到ec50或ic50的剂量。[0220]生物利用度：“生物利用度”是在药剂引入到体内之后药物活性剂变得可用于靶组织的程度。增强药物活性剂的生物利用度可以为患者提供更高效且有效的治疗，因为对于给定剂量，更多的药物活性剂将可用于靶向组织位点处。本公开的组合的化合物可以被称为“活性成分”或“药物活性剂”。[0221]生物等效性：“生物等效性”是指在以相同剂量方案施用于同一人时，在血液和组织中产生等效浓度的药物的化学等效物。[0222]化学等效性：“化学等效性”是指含有相同量的相同化合物并且符合当前官方标准的药物产物。然而，药物产物中的非活性成分可能不同。[0223]清除率：药物的“清除率”是通过将血液灌注到提取的器官而发生的。“提取”是指呈递给被不可逆转地去除(切除)的器官或改变为不同化学形式(代谢)的药物的比例。因此，清除率(cl)被计算为通过器官的血流和通过器官提取的药物的比例的积。[0224]包括：如本文所用，术语“包括”和“包含”或其语法变体被视为指定包含所陈述的特征、整数、动作或组成部分，但不排除添加一个或多个额外特征、整数、动作、组成部分或其组。此术语比美国专利及商标局专利审查程序手册(manualofpatentexaminationprocedureoftheunitedstatespatentandtrademarkoffice)中定义的术语“由...组成”和“基本上由...组成”更宽泛并且包含所述术语。因此，对实施例“包含”或“包括”特征的任何叙述是对子实施例“基本上由所阐述特征组成”和/或“由所阐述特征组成”的特定陈述。如本文所用，术语“包括”意指“包括但不限于”。[0225]有效量：如本文所用，术语“有效量”、“有效浓度”或“有效剂量”意指在适当地施用于患者时足以(a)使所治疗的病症或疾病状态的严重程度可检测地降低；(b)改善或减轻患者的疾病或病症的症状；或(c)减慢或防止所治疗的病症或疾病状态的推进或以其它方式稳定或延长所述病症或疾病状态的稳定的量。还应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别和患者的饮食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。[0226]最大耐受剂量：如本文所用，“最大耐受剂量”(mtd)是相对于预先指定的临床限制性毒性最高可能的但仍然可耐受的剂量水平。一般来说，这些限制是指平均患者群体。对于med与mtd之间存在大差异的情况，指出药物具有大治疗窗。相反，如果范围相对地小，或如果mtd小于med，则药物产物将几乎没有实际价值。[0227]方法：术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包含但不限于化学和/或药理学的从业者已知的或容易由已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。[0228]最小有效剂量：如本文所用，“最小有效剂量”(med)被定义为在平均功效中提供临床显著的应答的药物产物的最低剂量水平，所述临床显著的应答也在统计上显著优于由安慰剂提供的应答。[0229]生理功能衍生物：术语“生理功能衍生物”意指在与本公开的组合中的另一种药学活性化合物组合施用时具有等效或接近等效的生理功能的药物活性化合物。如本文所用，术语“生理功能衍生物”包含任何：生理上可接受的盐、醚、酯、前药、溶剂化物、立体异构体，包含对映异构体、非对映异构体或立体异构地富集的混合物或外消旋混合物以及在施用于受体时能够提供(直接或间接)此类化合物或其抗病毒活性代谢物或残基的任何其它化合物。[0230]增强：如本文所用，术语“增强”效应是指药剂、药物或化学品的效应或作用的增强。增强剂可以是增强或强化另一种药剂、化学品或药物的效应或作用的化学品、药剂或药物。[0231]前药：如本文所用，术语“前药”是指在施用于生物系统时由于自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应而产生药物物质，即活性成分的任何化合物。“前药部分”意指在代谢期间在全身在细胞内通过水解、酶切割或通过某种其它过程(bundgaard,hans,《药物设计与开发》教材中的“前药的设计与应用(designandapplicationofprodrugs”intextbookofdrugdesignanddevelopment)”(1991),p.krogsgaardlarsen和h.bundgaard编辑,哈伍德学术出版社(harwoodacademicpublishers),第113-191页)从活性抑制性化合物中分离的可靠官能团。[0232]副作用：药物的“副作用”或“毒性”或“不良药物反应”是可能轻微、严重、相当严重或残疾并且可以是可逆的或不可逆的效应。在医学中，副作用是继发于一个预期后果并且另外被描述为无论是在身体的靶向部分还是非靶向部分中使用药物的非预期后果的不利影响。[0233]受试者：如本文所用，术语“受试者”或“患者”是哺乳动物，并且其实例包含人、狗、猫、牛、马、猪等，其中优先考虑人。[0234]协同性：术语“协同性”和“协同”意指在药物和化合物一起使用时所实现的效应大于分开使用药物和化合物所产生的效应的总和，即大于将基于分开施用的两种活性成分预测的效应。协同效应可以在药物和化合物出现以下情况时获得：(1)共同调配并以经组合的调配物的形式同时施用或递送；(2)作为单独的调配物交替或并行递送；或者(3)通过一些其它方案。当以交替疗法递送时，协同效应可以在药物和化合物顺序地，例如以单独片剂、丸剂或胶囊或通过单独注射器中的不同注射施用或递送时获得。通常，在交替疗法期间，每种活性成分的有效剂量是顺序地，即，连续地施用的，而在组合疗法中，两种或更多种活性成分的有效剂量是一起施用的。协同抗病毒效应表示大于组合的单独活性成分的预测的纯加性效应的抗病毒效应。[0235]治疗等效形式：“治疗等效形式”是指当以相同剂量方案施用于同一人时，提供基本上相同的治疗效应或毒性的药物产物。生物等效产物预期是治疗等效的。有时，尽管生物利用度不同，例如当治疗指数宽(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)时，也可以实现治疗等效形式。[0236]处理：如本文所用，术语“治疗”是指治疗患有所治疗的相关病症或有患上相关病症或经历相关病症的复发的风险的患者，包含抑制所治疗的相关病症的进展。[0237]为了更全面地理解本公开，阐述了以下制备和测试实例。这些实例说明了如何制备或测试特定化合物，并且不应被理解为以任何方式限制本公开的范围。[0238]除非另有说明，否则用于实践本公开的特定方面的技术将采用由本领域的技术人员常规地实践的分子生物学、微生物学和重组dna操纵和产生的常规技术。参见例如，sambrook等人,《分子克隆实验指南(molecularcloning,alaboratorymanual)》,第二版，第1-3期,(冷泉港实验室(coldspringharborlaboratory)1989)；《实验室手册(alaboratorymanual)》,第二版；《dna克隆(dnacloning)》,第i和ii卷(glover编辑,1985)；以及《转录和翻译(transcriptionandtranslation)》(hames&higgins编辑1984)western印记分析或northern印迹分析或用于对核苷酸序列的转录、其mrna的丰度、其蛋白质进行定量的任何其它技术(westernblotanalysisornorthernblotanalysisoranyothertechniqueusedforthequantificationoftranscriptionofanucleotidesequence,theabundanceofitsmrnaitsprotein)(参见《精编分子生物学实验指南(shortprotocolsinmolecularbiology)》,ausubel等人(编辑),约翰·威利父子出版公司(johnwiley&sons，inc.),第4增刊,1999；《精编分子生物学实验指南》,第1-3卷(1994-1998).ausubel,f.m.、brent,r.、kunston,r.e.、moore,d.d.、seidman,j.g.、smith,j.a.和struhl,k.编辑美国约翰·威利父子出版公司、格林出版公司(greenepublish.assoc.)&威利跨学科公司(wileyinterscience)出版),(《精编分子生物学实验指南》,1999,编辑：ausubel等人,约翰·威利父子出版公司,第10.11单元)等。以下所附描述中阐述了本公开的一个或多个实施例的细节。虽然与本文所描述的那些材料和方法类似或等同的任何材料和方法均可以用于实践或测试本公开，但是现在描述了优选的材料和方法。根据描述，本公开的其它特征、目的和优点将变得显而易见。在描述中，单数形式还包含复数形式，除非上下文另有明确说明。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在冲突的情况下，将以本描述为准。[0239]本公开通过以下非限制性实例进一步说明。[0240]实例[0241]实例1：对协同化合物的测试[0242]本公开提供了用于鉴定与所选药物产生协同活性的化合物的方法。在某些方面，本公开提供了用于鉴定减少所选药物的有效剂量的化合物的方法。可以使用技术人员熟知的任何技术来筛选将减少药物的有效剂量的化合物。举例来说，将细胞与测试哺乳动物蛋白酶抑制剂和所选药物，例如抗病毒药物的组合接触。提供了不具有测试哺乳动物蛋白酶抑制剂的对照。细胞可以在施用药物之前、同时或之后与测试哺乳动物蛋白酶抑制剂接触。在某些实施例中，将细胞与多种浓度的药物和测试哺乳动物蛋白酶抑制剂一起温育至少1分钟至温育至少实验期间。在测定期间的任何时间测量组合对病毒复制的影响。在某些实施例中，确定培养物中的病毒生长的时间过程。如果病毒生长在存在测试化合物的情况下以降低的药物浓度被抑制或减少，其中效应超过加性效应，则测试哺乳动物蛋白酶抑制剂被鉴定为在产生协同活性方面有效。[0243]实例2：用于对组合进行评估的测定[0244]根据针对测试化合物而开发的标准测定，可以测试本公开的组合对疾病或微生物和敏感性的体外活性，以及其在实验室适应性细胞系或培养的细胞，如外周血单核细胞(pbmc)、人成纤维细胞、肝、肾、上皮细胞中的细胞毒性。可以以组合的化合物的不同浓度进行组合测定，以通过连续稀释来确定ec50。[0245]体外测定[0246]细胞：可以从美国模式培养物集存库(americantypeculturecollection)购买hep-2(ccl-23)、pc-3(ccl-1435)、hela(ccl-2)、u2os(htb-96)、vero(ccl-81)、hff-1(scrc-1041)、calu-3、具有人ace-2的hela细胞、hu7.5细胞、mrc5细胞和hepg2(hb-8065)细胞系。hep-2细胞可以在具有glutamax的补充有10％胎牛血清(fbs)和100uml-1盘尼西林和链霉素的eagle最低基础培养基(eagle'sminimumessentialmedia，mem)中培养。pc-3细胞可以在补充有10％fbs和100uml-1盘尼西林和链霉素的kaighn'sf12培养基中培养。hela、u2os和vero细胞可以在补充有10％fbs、1％l-谷氨酰胺、10mmhepes、1％非必需氨基酸和1％盘尼西林/链霉素的mem中培养。hff-1细胞可以在补充有10％fbs和0.5mm丙酮酸钠的mem中培养。hepg2细胞可以在具有glutamax的补充有10％fbs、100uml-1盘尼西林和链霉素以及0.1mm非必需氨基酸的dulbecco改良eagle培养基(dmem)中培养。mt-4细胞系可以从nihaids研究和参考试剂项目(nihaidsresearchandreferencereagentprogram)获得，并且在补充有10％fbs、100uml-1盘尼西林和链霉素以及2mml谷氨酰胺的rpmi-1640培养基中培养。huh-7细胞系可以从c.m.rice(洛克菲勒大学(rockefelleruniversity))获得，并且可以在补充有10％fbs、100uml-1盘尼西林和链霉素以及非必需氨基酸的dmem中培养。原代人肝细胞或其它原代细胞可以从英杰公司(invitrogen)购买并且可以在含有细胞维持补充液的威廉姆斯培养基e培养基(william'smediumemedium)中培养。供体概况将限于酒精消耗有限的18岁至65岁的非吸烟者。在递送后，将允许细胞在具有由供应商提供的补充液的完全培养基中在37℃下恢复24小时。人pbmc将从由健康志愿者(加利福尼亚州帕洛阿尔托的斯坦福医学院血液中心(stanfordmedicalschoolbloodcenter,paloalto,california))获得的人血沉棕黄层中分离，并且维持在具有glutamax的补充有10％fbs、100uml-1盘尼西林和链霉素的rpmi-1640中。为了测试在原代非人灵长类动物细胞中的病毒抑制，将从山谷生物系统公司(valleybiosystems)或其它供应商获得恒河猴新鲜全血。pbmc将通过ficollhypaque密度梯度离心从全血中分离。简言之，血液将覆盖在15mlficoll-paque(ge医疗公司生物科学事业部(gehealthcarebio-sciencesab))上，并以500g离心20分钟。去除含有血小板和血浆的顶层，并且将含有pbmc的中间层转移到新鲜管中，用tris缓冲盐水稀释至50ml,并且以500g离心5分钟。将去除上清液，并且将细胞团粒重悬浮于5ml红细胞裂解缓冲液(155mm氯化铵、10mm碳酸氢钾、0.1mmedta，ph7.5)中。为了产生经刺激的pbmc，将新鲜分离的静止pbmc接种到含有补充有10uml-1重组人白介素-2(il-2)和1μgml-1植物血球凝集素-p的密度为2×106个细胞ml-1的新鲜培养基的t-150(150cm2)组织培养烧瓶中，并且在37℃下温育72小时。将从pbmc中分离人巨噬细胞培养物，所述pbmc将通过ficoll梯度离心从来自健康人志愿者的50ml血液中纯化。pbmc将在补充有10％fbs、5至50ngml-1粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和50μmβ-巯基乙醇的rpmi细胞培养基中培养7至8天，以诱导巨噬细胞分化。将从生命线细胞技术公司(lifelinecelltechnology)获得低温保存的人类原发性肾近端小管上皮细胞，并且将其从人类肾脏组织中分离。将细胞与renalife完全培养基以90％融合度在t-75烧瓶中培养3至4天，之后接种到96孔测定板中。将从先锋谷生命科学研究所(pioneervalleylifesciencesinstitute)的r.shao获得永生化人微血管内皮细胞(hmvec-tert)。将hmvec-tert细胞在补充有10％fbs、5μg上皮生长因子、0.5mg氢化可的松(hydrocortisone)和庆大霉素(gentamycin)/两性霉素(amphotericin)-b的内皮基础培养基中培养。在一些实验中，评价核碱基和核苷(nuc)的细胞内代谢(磷酸化)可能是必须的，这些研究将如下进行。将评估核苷在不同细胞类型(hmvec和hela细胞系以及原代人和恒河猴pbmc、单核细胞和单核细胞来源的巨噬细胞)中的细胞内代谢，之后用10-1,000μm核碱基或核苷进行2小时脉冲或72小时连续温育。为了进行比较，将在人单核细胞来源的巨噬细胞中在用10-1,000μmnuc温育72小时期间完成细胞内代谢。对于脉冲温育，将从恒河猴或人中分离的单核细胞来源的巨噬细胞在含化合物的培养基中温育2小时，然后去除水中的二甲基己胺(dmh)，以通过与三重四极杆质谱法(lc-ms/ms)偶联的液相色谱法进行分析。lc-ms/ms将使用与先前描述的方法类似的低流量离子配对色谱法进行(durand-gasselinl等人核苷酸类似物前药替诺福韦二吡呋酯增强猴的口服施用后的淋巴细胞加载(nucleotideanalogueprodrugtenofovirdisoproxilenhanceslymphoidcellloadingfollowingoraladministrationinmonkeys.)《分子药剂学(mol.pharm.)》2009；6:1145–1151)。简言之，分析物将使用连接到lc-20adxr(岛津株式会社(shimadzu))三元泵系统和htspal自动进样器(leap技术公司(leaptechnologies))的50×2mm×2.5μmlunac18(2)hst柱(飞诺美公司(phenomenex))分离。将使用在含有3mm甲酸铵(ph5.0)与10mm二甲基己胺的流动相中在8分钟内以150μlmin-1的流速从10％至50％乙腈的多级线性梯度来分离分析物。将在以正离子和多反应监测模式操作的api4000(应用生物系统公司(appliedbiosystems))ms/ms上进行检测。将使用在来自未经处理的细胞的细胞提取物中制备的范围为0.274pmol至200pmol(大约0.5μm至400μm)的7点标准曲线来对细胞内代谢物丙氨酸代谢物、nuc、核苷单磷酸、核苷二磷酸和核苷三磷酸进行定量。还将对腺苷核苷酸的水平进行定量，以确保在样品收集和制备期间没有发生脱磷酸化。为了计算代谢物的细胞内浓度，将使用countess自动细胞计数器(英杰公司)对每个样品的细胞的总数进行计数。[0247]使用huh-7和hmvec的埃博拉抗病毒测试[0248]可以以生物安全等级4遏制壳(bsl-4)，例如在疾病控制和预防中心(centersfordiseasecontrolandprevention)进行抗病毒测定。将在初级hmvec-tert和huh-7细胞中进行ebov抗病毒测定。将不对huh-7细胞进行认证，并且将不对其支原体进行测试。将十种浓度的化合物在培养基中以四倍连续稀释增量稀释，并且将每孔100μl每种稀释液以一式两份(huh-7)或一式四份(hmvec-tert)转移到含有细胞单层的96孔测定板上。将板转移至bsl-4遏制壳，并且将病毒储备物的适当稀释液添加到含有细胞和经连续稀释的化合物的测试板中。每个板将包含由受感染的未经治疗的细胞构成的四个孔和由未感染的细胞构成的四个孔，所述细胞分别充当0％和100％病毒抑制对照。感染后，将测定板在组织培养培养箱中温育3天(huh-7)或5天(hmvec-tert)。将使用biotekhtsynergy板读取器通过直接荧光来测量病毒复制。对于病毒产率测定，将huh-7细胞用野生型ebov以0.1个斑块形成单元(pfu)/细胞感染1小时。将病毒接种物去除，并且用每孔100μl含有化合物的适当稀释液的培养基代替。在感染后3天，将上清液收集，并且将通过终点稀释测定来对病毒的量进行定量。终点稀释测定将通过以下进行：制备测定培养基的连续稀释液，并且将这些稀释液添加到96孔板中的新鲜vero细胞单层中来确定引起50％细胞病理学效应的组织培养物感染剂量(tcid50)。为了测量来自受感染的细胞的病毒rna的水平，将总rna使用magmax-96总rna分离试剂盒提取，并且使用对ebov核蛋白基因有特异性的引物和探针进行的定量逆转录聚合酶链反应(qrt–pcr)测定进行定量。将在bsl-4中进行对hela的测定和hff-1细胞抗病毒测定。将hela或hff-1细胞以每孔2,000个细胞接种在384孔板中。将十次连续稀释的化合物一式三份在感染前2小时使用hpd300数字分配器(惠普公司(hewlettpackard))以开始于10μm的两倍稀释增量直接添加到细胞培养物中。使用hpd300数字分配器将每个孔中的dmso浓度归一化为1％。将测定板转移到bsl-4套件中，并且用ebovkikwit对hela细胞以每个细胞0.5pfu的感染复数进行感染并且用ebovmakona对hff-1细胞以每个细胞5pfu的感染复数进行感染。将测定板在组织培养培养箱中温育48小时。通过将样品固定在10％福尔马林溶液中持续另外48小时来终止感染，之后如所述的进行免疫染色。[0249]ebov人巨噬细胞感染测定[0250]将在bsl-4中进行抗病毒测定。将原代人巨噬细胞以40,000个细胞/孔接种在96孔板中。将八次至十次连续稀释的化合物一式三份在感染前2小时使用hpd300数字分配器以三倍稀释增量直接添加到细胞培养物中。将所有孔中的dmso的浓度归一化为1％。将板转移到bsl-4套件中，并且将细胞在100μl培养基中用每个细胞1pfu的ebov感染并温育1小时。将接种物去除，并且将培养基用含有经稀释的化合物的新鲜培养基代替。感染后48小时，将通过免疫染色来对病毒复制进行定量。[0251]rsva2抗病毒测定[0252]对于抗病毒测试，将化合物在源板中连续稀释三倍，100ml经稀释的化合物将从所述源板中使用echo声学转移设备转移到384孔细胞培养板。将hep-2细胞以5×105个细胞/ml的密度添加，然后通过以1×104个组织培养感染剂量(tcid50)/ml的滴度添加rsva2来进行感染。紧接着病毒添加后，将20μl病毒和细胞混合物使用μflow液体分配器添加到384孔细胞培养板中，并且在37℃下培养4天。温育后，使细胞平衡至25℃持续30分钟。将通过添加20μlcelltiter-glo活力试剂来确定rsv诱导的细胞病变效应。在25℃下温育10分钟之后，通过使用envision板读取器测量发光来确定细胞活力。[0253]检测病毒感染的高含量成像测定[0254]抗病毒测定将在bsl-4中使用高含量成像系统在384孔或96孔板中进行，以对病毒抗原产生进行定量作为病毒感染的量度。‘无病毒’对照和‘1％dmso’对照将被包含在内以分别确定0％和100％病毒感染。列出了一级抗体和二级抗体以及用于核和细胞质染色的染料。将对特定病毒蛋白有特异性的一级抗体在封闭缓冲液(1×pbs，具有3％bsa)中稀释1,000倍，并添加到测定板的每个孔中。将测定板在室温下温育60分钟。将一级抗体去除，并且将细胞用1×pbs洗涤三次。二级检测抗体将是与dylight488(赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientific)，目录号405310)缀合的抗小鼠(或兔)igg。将二级抗体在封闭缓冲液中稀释1,000倍，并且添加到测定板中的每个孔中。将测定板在室温下温育60分钟。将使用draq5(biostatus公司(biostatus))或33342hoechst(赛默飞世尔科技公司)对vero细胞系和hff-1细胞系的细胞核进行染色。两种染料将在1×pbs中稀释。将hff-1(ebov测定)和veroe6(mers测定)细胞的细胞质用cellmask深红色(赛默飞世尔科技公司)进行对染。将使用铂金埃尔默opera共聚焦板读取器(铂金埃尔默公司(perkinelmer))使用×10空气物镜来采集细胞图像，以收集每孔五个图像。通过测量488nm波长的荧光发射对病毒特异性抗原进行定量，并且通过测量640nm波长的荧光发射对经染色的细胞核进行定量。使用harmony和acapellape软件对采集的图像进行分析。将使用draq5信号以生成细胞核掩模，以定义图像中的每个细胞核以对细胞数量进行定量。将使用cellmask深红色染料来划定vero和hff-1细胞边界，以进行细胞数量定量。将在细胞掩模内对病毒抗原信号进行隔室化。将表现出高于所选阈值的抗原信号的细胞计为对病毒感染是阳性的。将使用病毒阳性96kit)对rna进行纯化。将经纯化的rna在65℃的rna样品加载缓冲液中变性10分钟，并且在含有2m甲醛的1.2％琼脂糖/mops凝胶上运行。将琼脂糖凝胶干燥，暴露于storm磷光成像屏幕，并且使用storm磷光成像器显影。[0277]等效形式和范围[0278]本领域的技术人员应当认识到或仅使用常规实验就能够确定根据本文所描述的本公开的具体实施例的很多等同物。本公开的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书中所阐述的。[0279]在权利要求中，冠词如“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”可以意指一个或多个，除非指明与上下文相反或另外根据上下文是显而易见的。如果一组成员中的一个、多于一个或全部成员存在于、使用于或以其他方式关联给定的产品或过程，则包含所述组中的一个或多个成员“或”在所述组中的一个或多个成员之间的权利要求或描述被认为得到满足，除非有相反的指明或另外从上下文明显可见。本公开包含组中的恰好一个成员存在于、使用于或以其它方式关联给定的产品或过程的实施例。本公开包含组中的多于一个或全部成员存在于、使用于或以其它方式关联给定的产品或过程的实施例。[0280]还应注意，术语“包括”旨在是开放式的，并且允许但不需要包含另外的元素或步骤。因此，当在本文中使用术语“包括”时，还涵盖并且公开了术语“由…组成”。[0281]在给出范围时，端点被包含在内。此外，应当理解，除非从本领域的普通技术人员的上下文和理解中另外指示或以其它方式显而易见，否则表达为范围的值可以假定在本公开的不同实施例中到范围下限的单位的十分之一的任何特定值或子范围，除非上下文另外明确指出。[0282]另外，应当理解，落入现有技术的本公开的任何特定实施例可以明确地从权利要求书中的任何一项或多项中排除。由于本领域的普通技术人员认为此类实施例是已知的，因此即使本文未明确阐述排除，也可以排除此类实施例。本公开的组合物的任何特定实施例(例如，任何抗生素、治疗性成分或活性成分；任何生产方法；任何使用方法等)可以由于任何原因而从任何一项或多项权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。[0283]应当理解，已经使用的词语是描述性而不是限制性词语，并且可以在所附权利要求书的范围内进行改变而不脱离本公开在更广泛方面的真实范围和精神。[0284]尽管已经相对于几个所描述实施例以一定长度和一定特定性描述了本公开，但是本公开并不旨在应当限于任何这种细节或实施例或者任何特定实施例，而是应当参考所附权利要求书进行解释，以便根据现有技术提供对这种权利要求书的尽可能广泛的解释并且因此有效地涵盖本公开的预期范围。当前第1页12当前第1页12