磷酸酶的主要功能是从蛋白质中去除磷酸基团，改变它们的功能以及与其他蛋白质的关系，并在细胞信号传导中提供关键功能。碱性磷酸酶 (ALP) 是一组细胞表面酶，之所以这么称呼是因为它们在更高、更碱性的 pH 值下工作。 ALP 在骨骼、肝脏和肠道组织中最为活跃。成人的正常血清 ALP 值在 40-125 IU/L 之间。

ALP 类型

有六种基本的 ALP。 Alpha-1 ALP、热稳定的 alpha-2 ALP 和热敏感的 alpha-2 ALP 在肝脏中产生。 Pre-beta ALP 在骨骼中产生，γ ALP 在肠道中产生，而白细胞 ALP 在白细胞中产生 [1]。

Alpha-1 占血清 ALP 的 10%。它由位于收集胆汁的肝管表面的细胞制成，胆汁是一种有助于消化的液体。如果这些管子被阻塞，血清中的 Alpha-1 ALP 会急剧上升，这可能是由于疤痕组织堆积或附近肿瘤生长造成的压迫[2]。

对热敏感的 alpha-2 ALP 约占血清总量的 25%。这种类型的 ALP 由肝细胞制成，如果肝脏出现炎症（肝炎），则会升高。肝炎可由病毒、细菌、外伤以及酒精和药物相关原因诱发[1,3]。 α-2 的热稳定品种占总 ALP 的 1%，在怀孕期间增加。在此期间没有增加表明胎儿死亡 [4]。

Pre-beta ALP 占血清 ALP 的 50%。它起源于骨骼，由称为成骨细胞的骨骼构建细胞产生。在成年期，升高会被认为是不正常的。然而，在儿童时期，β 前 ALP 由于其在钙化中的作用而增加，钙化是活跃骨骼构建的一部分。此外，由于某些疾病，例如佝偻病和佩吉特病，这种类型的 ALP 可能会升高。佝偻病与维生素 D 缺乏密切相关，维生素 D 缺乏会提高血清 ALP [5]。

Gamma ALP 占总 ALP 的 10%。它由肠细胞制成，在胃切除手术后的溃疡性结肠炎中增加。

最后，白细胞 ALP 约占总 ALP 的 4%，来源于白细胞。它在淋巴瘤中增加，在慢性粒细胞白血病中减少。在血清中未发现[6]。

有时，会出现异常的 ALP 同工酶。例如，Regan 同工酶是一种异常的 ALP 同工酶，类似于胎盘 ALP 同工酶。它出现在大约 15% 的肺癌、肝癌和肠道癌症病例中。大量吸烟还会增加血液中的 Regan 同工酶 [1,7]。另一个异常 ALP 的例子是 Nagao 同工酶，它也存在于癌症和转移灶中 [8]。

成人总 ALP 的正常水平范围为 40 至 125 IU/L。由于骨骼生长的影响，儿童的水平更高（42-362 IU/L）。

在感染、酒精或癌症引起的肝病中，ALP 增加 2 到 3 倍是常见的。正常上限的 10 至 12 倍可能是由胆结石引起的阻塞或胰头肿瘤对胆管造成的压力造成的。它也可能是由肝内胆汁淤积引起的，这可能是由于引起肝脏感染的病毒或氯丙嗪等药物引起的。

在骨形成细胞（成骨细胞）活性增加的骨病中，ALP 异常高（上限的 10 至 25 倍）。这可能发生在佩吉特病、佝偻病、骨软化症、成骨细胞瘤、转移性骨癌和甲状旁腺功能亢进症中。

根据对相关研究的两项系统评价（荟萃分析），

增加 ALP 与女性的全因死亡率和衰老相关随着血清 ALP 水平的上升，死亡的相对风险也会增加。

在第一次审查中，包括 900 万成年人的四项研究发现，ALP 值大于 48 IU/L 与全因死亡率显着增加有关 [9]。

第二项荟萃分析包括四项研究和 147,634 名受试者。这项研究发现，50 IU/L 的 ALP 水平与所有原因导致的最低死亡风险相关 [10]。

这些研究证实，ALP 水平升高与更高的全因死亡率相关，但基于已发表的研究尚不清楚高 ALP 与衰老之间的关联有多强。 2015 年的一项研究观察了 658 人的血清 ALP。数据没有显示男性年龄和 ALP 之间的明确关系；然而，它确实显示了女性的年龄和 ALP 之间的明确关系 [11]。

有证据表明，基于性别的碱性磷酸酶代谢差异与更年期有关，而更年期与女性的骨质流失密切相关。一项针对 100 名女性的研究观察了绝经前后血清钙和 ALP 的差异。结果表明，绝经后组血清钙水平明显低于绝经前组，而ALP水平略高。

作者得出结论，骨转换的增加会加速绝经后妇女的骨量减少，而骨转换的减少与骨量的保持有关[12]。骨质疏松症与骨骼中更高的 ALP 产生有关 [13]。

鉴于成长中儿童较高的 ALP 水平与骨骼形成有关，这一发现似乎是自相矛盾的。然而，在这种情况下，造骨成骨细胞试图跟上过度活跃的骨降解破骨细胞的步伐，但未成功[13,14]。尽管成骨细胞活性增加和与成骨细胞相关的 ALP 活性增加，但这种骨质流失机制也见于佩吉特病 [15]、佝偻病和维生素 D 缺乏症。

一项研究的作者断言，从绝经开始开始向骨吸收的转变与几个因素有关，包括雌激素水平降低和单核细胞重编程。单核细胞是参与免疫反应以及骨骼构建和吸收的祖细胞。这项研究表明，单核细胞被“重新编程”，使它们能够在体外“记住”年龄、绝经状态和骨形成状态，从而产生更具攻击性的破骨细胞。这种变化被认为是通过与年龄相关的 DNA 甲基化变化介导的 [16]。

有趣的是，2016 年一项关于骨骼构建和骨骼降解细胞相对活性的小型研究发现，老年人群中骨骼中的 ALP 基因表达降低。然而，与破骨细胞活性相关的基因表达也减少了，但幅度较小[17]。这项研究没有关注绝经后的女性。尽管如此，另一种可能性是由于肝脏和/或肠道功能的变化导致血清 ALP 增加，这也与绝经后激素变化和一般健康变化有关。

由肠道和肝脏 ALP 部分驱动的 ALP 与年龄相关的变化

血清 ALP 在 Aging.ai 用于年龄分析的血液生物标志物平台上的相对重要性排名第三。一般来说，随着年龄的增长，女性血清 ALP 会明显升高，研究表明这与绝经后发生的遗传和内分泌变化有关。男性血清 ALP 的适度或微小变化并不能解决产生血清中 ALP 的潜在显着变化。换句话说，肝脏、肠道和骨骼 ALP 的显着变化可以相互抵消，但仍然表明存在病理。

随着年龄的增长，两性中 ALP 分数发生显着变化的一个区域是肠-肝轴。肠道菌群中与年龄相关的变化会影响营养吸收、能量稳态和体重控制。肠道微生物组的变化与肠道通透性增加（渗漏）密切相关[18]。

肠道防御机制

肠道碱性磷酸酶 (IAP) 响应肠道损伤和通透性增加而增加，溃疡性结肠炎已被证明会增加 IAP 水平。溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病，会损害肠道屏障功能。同样，与年龄相关的肠道通透性增加也会损害屏障功能并促进内毒素血症，即脂多糖等细菌毒素进入循环系统。

这会导致导致肥胖、代谢综合征和肝损伤的低度无菌炎症，包括非酒精性肝脂肪变性（脂肪肝），即 NAFLD [18,19]。代谢综合征和 NAFLD 相关且患病率相似。代谢综合征影响三分之一的成年人 [20]。 NAFLD 是西方国家最常见的肝病病因，影响高达 33% 的普通人群和 75% 的肥胖患者 [21,22]。

ALP 水平在肝病肝脂肪变性中可能加倍，尤其是随着疾病的进展 [23]。这是由于产生 ALP 的肝脏胆管阻塞所致。

IAP 是预防代谢综合征和某些肝病所必需的。 IAP 是一种在肠道中产生的重要刷状缘酶，在整个胃肠道中表达并分泌到肠腔和血液中。

IAP 作为身体的防御措施被上调。它通过去磷酸化包括脂多糖 (LPS)、鞭毛蛋白和三磷酸腺苷 (ATP) 在内的促炎分子来保护身体免受内毒素血症 [24]。在此过程中，LPS 诱导的免疫系统依赖性炎症减少，微生物群落的最佳分布得以维持，炎症性肠病可能被中和，全身炎症随之减少 [25]。

然而，这是一场双向的战斗，因为内毒素会促进炎症，而某些促炎细胞因子如 IL-1β 和 TNF-α 会抑制 IAP 的表达 [26]。如果 IAP 不能快速检查内毒素血症，肠道和肝脏的碱性磷酸酶生成将会改变 [25,27]。

血清 ALP 的边际增加可能不反映肝脏和肠道中 ALP 组分的病理变化。与年龄相关的肠道通透性变化上调了 ALP 活性，作为一种防御机制，可以抵御可能引入循环系统的毒素。这些毒素与全身炎症、代谢综合征、肥胖和肝脏疾病有关，而肝脏疾病与肝脏 ALP 的产生有关。

改善肠道健康的营养方法可以降低血清 ALP

与年龄相关的肠道通透性增加会导致炎症。这会进一步损害肠道和肝脏，同时促进全身炎症。降低肠道通透性和改善肠道免疫防御的饮食改变在理论上是降低血清 ALP 的合理方法。矛盾的是，这涉及增加 IAP。研究表明，这是因为 IAP 直接解毒 LPS 等内毒素以减少炎症。此外，IAP 已被证明可以通过其他几种机制改善屏障功能，包括 pH 校准、改善紧密连接的功能和增加结肠中益生菌的数量 [28]。

在肠道健康方面，ALP 最好被视为一种防御机制。通过直接抑制 ALP 的产生来降低 ALP 和通过消除 LPS 等 ALP 动员因子来降低 ALP 是有区别的。例如，一项研究发现，通常在鱼油中发现并作为补充剂服用的 omega-3 脂肪酸可减少肠道炎症，但会增加败血症引起的死亡率。作者得出结论，omega-3 脂肪酸会抑制肠道 IAP 活性和相关的 LPS 解毒，从而增加 LPS 的血清水平 [29]。影响 IAP

钙

的营养素

动物研究表明，游离钙、结合磷和维生素可以刺激 IAP。如果在结合磷存在的情况下服用，补充钙已被证明可以减少肠道炎症 [30]。结合磷，也称为无机磷，通常与钙和铁等金属结合。

这表明通常存在于乳制品、红肉、家禽、海鲜和豆类中的游离磷可能会阻碍钙的吸收。磷已被证明对 IAP 具有抑制作用 [31]。这种效应与任何其他潜在的积极结果无关，例如减少内毒素负荷或降低肠道通透性。

K1 和 K2

维生素 K1 和 K2 传统上与血液凝固和骨骼发育有关。 K1 和 K2 通过尚不清楚的机制增加 IAP [32]。此外，K2 刺激成骨细胞分化和骨 ALP [33]。在这种情况下，ALP 的增加与病理无关。

此外，最近的发现表明，维生素 K2 可防止动脉钙化（动脉硬化），并在将钙转运到骨基质中起重要作用 [33]。过量补钙，尤其是在老年人中，会加速动脉钙化 [34,35]。因此，任何考虑补充钙以优化 ALP 的人都应该向医生咨询有关维生素 K2 补充剂的信息。

维生素 D

维生素 D3 是维生素 D 的生物活性形式，可调节 IAP 的表达，维生素 D3 的缺乏会导致 IAP 的产生不足。 D3 也是从肠道吸收钙所必需的，这是维持骨密度所必需的。矛盾的是，维持足够的肠道 ALP 可以通过保护肝脏免受会导致肝脏 ALP 升高的肠毒素的影响来控制与年龄相关的血清 ALP 增加。维生素 K2 对于服用维生素 D 和钙补充剂的老年女性尤为重要 [5]。

小檗碱和二甲双胍

二甲双胍和小檗碱可抑制高脂肪餐后血清中脂多糖 (LPS) 的正常增加。 LPS 的降低表明肠道微生物群的组成发生了变化，或者肠道屏障已经改变，从而阻止了 LPS 正常进入血液 [36]。这减少了维持高 IAP 水平的需要。

在动物研究中，二甲双胍和小檗碱也被证明可以通过增加产生 SCFA 的细菌来积极改变微生物组。对服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者的研究也出现了类似的发现 [36]。二甲双胍增加了 Akkermansia muciniphila [37] 的丰度，这与肥胖、糖尿病和心血管疾病呈负相关 [38]。此外，它有助于减少 LPS 迁移到血液中，并减少对 IAP 上调的需求 [38]。

益生菌、纤维和短链脂肪酸

占总微生物组 5-10% 的 Ruminococcus 和 Faecalibacterium 等细菌 [39,40] 消化纤维并使用它来生产丁酸盐等短链脂肪酸。丁酸盐参与局部和全球信号网络以产生一系列作用，包括增强肠道屏障功能、粘膜免疫和肠道稳态。反过来，这些作用可以改善能量代谢，促进体重减轻，减少炎症，以及肠脑轴的正常运作，肠脑轴是肠道细菌和大脑之间的通讯枢纽[41]。

身体试图在存在炎症的情况下提高 IAP 以解毒肠毒素，如 LPS 和鞭毛蛋白。 IAP 的上升可能会被某些已被证明会抑制 IAP 产生的炎症因子所抵消。净效应是 IAP 升高不足，导致肠毒素不完全解毒，然后通过肠壁对肝脏造成严重破坏 [42]，肝脏 ALP 可能开始升高，导致血清 ALP 总体升高 [ 43]。

Gamma IAP

IAP 已安全地用于人类，并且已开发出一种人类重组形式的 IAP [24]。一项研究发现，口服补充 gamma ALP 可减少虚弱并延长寿命 [44]。此外，补充这种 ALP 与衰老过程中保持的肠道稳态有关。在果蝇中，补充 γ ALP 可减轻肠道屏障功能障碍、肠道微生物组不良变化和内毒素血症，这是由肠道细菌释放有毒化合物进入循环造成的。研究人员得出结论，口服补充 gamma ALP 可以抵消肠道介导的全身炎症，这会导致虚弱和其他与年龄相关的疾病 [45]。

潜在的负面营养因素

高蛋白

饮食 在小鼠模型中，高蛋白饮食已被证明会改变肠道微生物组、损害肾脏、增加肠道通透性和全身炎症 [46]。迄今为止，这还没有在人类身上得到证实，本研究中使用的高蛋白饮食含有 52% 的蛋白质。虽然对高蛋白饮食没有明确的定义，但许多营养师将其定义为每日至少 35% 的卡路里来自蛋白质 [47]。这种老鼠饮食持续得更多。对于除健美运动员或遵循肉食性饮食的人之外的大多数运动员来说，这将是非典型的。

高脂肪饮食

LPS 会引发全身炎症并对脂肪组织发挥促进生长的作用。高脂肪摄入会增加 LPS 通过肠道屏障的通道 [48]。 IAP 以两种方式限制 LPS 的影响。首先，IAP 限制了脂肪酸从肠道转运的速率，从而限制了 LPS 进入循环；其次，IAP 使 LPB 去磷酸化，消除了它的大部分潜在毒性。

因此，一些研究发现补充 IAP 可以预防代谢综合征也就不足为奇了。进一步的研究表明，没有 IAP 基因的小鼠在喂食高脂肪饮食时会出现脂肪肝、高甘油三酯和其他代谢综合征症状。与中链甘油三酯相比，长链脂肪酸往往会导致肠道碱性磷酸酶升高 [49]。

鱼油

几项研究着眼于 omega-3 脂肪酸在治疗肠道疾病中的潜在用途。不幸的是，这些研究表明，虽然 omega-3 脂肪酸可以减少结肠炎症，但其代价是使 IAP 无法使 LPS 去磷酸化 [29]。因此，本研究中使用的试验动物的死亡率增加。

在 Dean Ornish 出版的《逆转心脏病》一书出版后，鱼油作为一种补充剂而声名鹊起，据报道，美洲原住民 Intuit 人的心脏病发作率非常低。后来，人们发现因纽特人的出血性中风率是世界上最高的 [9,50]。尽管如此，美国心脏协会推荐食用鱼油和食用富含 Omega-3 的鱼，作为改善血脂和降低心血管死亡率的一种手段。这表明鱼油补充剂应该是一个取决于具体情况的个人选择，不一定适合每个人。

磷

在一项确定 ALP 在磷转运中的作用的研究中，研究人员发现低磷饮食会导致肠道碱性磷酸酶的补偿性增加。这一发现表明，可以增加 IAP 以改善磷的摄入量。在这种情况下，低磷可能会分散 IAP 的解毒作用 [31]。有趣的是，一些研究表明有机磷与钙结合，可能会削弱其减少肠道炎症的能力 [51]。

关于热量限制、碱性磷酸酶和肠道通透性

的研究 一项针对美国心脏协会饮食个体的为期六个月的研究发现，两组的血清碱性磷酸酶和肝脏脂质含量显着降低：限制热量摄入 25% 和减少 10% 的人他们的体重和那些遵循流质饮食并减掉了 15% 体重的人。碱性磷酸酶分别降低了 9% 和 10%。其他与肠道 ALP 机制相关的生物标志物也有所改善，包括胰岛素敏感性、体脂百分比和血清 C 反应蛋白 [52]。

一项啮齿动物研究着眼于衰老和热量限制对肠道通透性的影响，这与 IAP 研究人员发现终生热量限制对肠道通透性没有影响 [53]。

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