简介

Leigh 综合征是儿科患者中最常见的线粒体疾病 (MID)，估计每 40,000 名活产儿中就有 1 名发生率 [1]。 Leigh 综合征的特征是精神和运动能力的进行性丧失（精神运动退化），导致进食问题、呼吸衰竭和成像上的双侧基底神经节病变。除了经典的 Leigh 综合征外，还有许多呼吸链缺陷也表现为基底神经节缺陷，但还伴有广泛的多系统受累，包括周围神经、肌肉、内分泌系统、心脏、肝脏、肾脏和造血系统（Leigh-像综合征 [LLS]) [2]。这种疾病的发作可以在婴儿早期或成年期。一些早发性 Leigh 综合征患者可以存活到成年。目前，Leigh 综合征尚无成功的治疗方法，但有许多有希望的候选药物。经典 Leigh 综合征和 LLS 的预后通常较差，但对于它们的成人发病形式和存活到成年的患者来说是公平的。与许多其他 MID 相似，Leigh 综合征和 LLS 具有异质的遗传背景，并表现出异质的表型表达和寿命 [2]。本病例报告试图将 Leigh 综合征和 LLS 纳入医师的临床怀疑指标，即使患者年龄大于典型就诊年龄或具有非典型表型 [3-13]。

病例介绍

患者为一名 32 岁女性，被诊断患有 LLS，身高和体重分别为 170 cm 和 120 kg，由非近亲父母所生，有以下病史（表 1）：新生儿严重黄疸, 言语发育迟缓（直到 2 岁时跌跌撞撞），从 3 岁开始关节过度活动和反复扭伤、脱臼和容易瘀伤；从 5 岁开始运动不耐受、耐力下降和运动引起的肌肉燃烧，休息、凉爽的抹布和糖会改善，从 5 岁开始的抑郁症从 12 岁开始用抗抑郁药治疗，从 6 岁开始出现小症，从 6 岁开始反复出现严重腹泻在 26 岁时服用泛醇后并未停止，这是 7 岁时首次出现病因不明的晕厥，在 14 岁左右发展为每天数次晕厥，原因是疑似直立性低血压、无先兆偏头痛，表现为右侧中部单侧搏动性疼痛脑动脉从 7 岁开始，对舒马曲坦和消炎痛有反应，局灶性或全身性癫痫发作以凝视开始，还有强直-阵挛性癫痫发作，从 7 岁起每年发作数次。

表现：发作 (y)：干预：结果：IC：参考

新生儿黄疸：0：无：已解决：x：[ur]

语言发育延迟：1：无：已解决：x：[ur]

关节过度运动：3：无：持续:x:[ur]

运动不耐受：5: 有氧训练，短暂休息，补充剂：进展：x:[ur]

运动引起的肌肉烧伤：5: 镇痛药，短暂休息：进展：x:[ur]

抑郁：5:抗抑郁药：持久性：x:[ur]

Micropsia:6:none:persisting:x:[ur]

腹泻：6:ubiquinol:resolved:x:[ur]

晕厥：7：米多君，有氧训练：改进：x:[4 ]

偏头痛：7：泛醇，舒马曲坦：已解决：x：[14]

局灶性和全身性癫痫发作：7：加巴喷丁：持续：x：[3,14]

运动性疲劳：11：休息，消炎药：持续：x :[ur]

性腺机能减退:12:none:persisting:x:[ur]

轻度认知障碍:14:intell。活动，金刚烷胺：进展：x：[14-17]

幻觉：14：暖光：重复：x：[ur]

Pseudotunor cerebri，视乳头水肿：14：氮杂唑胺，LP，21 岁时的地塞米松：已解决：x：[ur]

脂肪酸氧化受损：14：非诺贝特：持续：x：[ur]

嗜睡：14：无：持续：x：[ur]

肾结石：18：手术：4 复发：x：[ur]

颅颈不稳：18：无:persisting:x:[ur]

Chiari 畸形:18:none:persisting:x:[ur]

Lancinating 神经痛:19:gabapentin:resolved:x:[ur]

心律失常、心动过缓:19:none:persisting:x:[ 12]

血压下降：19：米多君：改善：x：[ur]

中枢通气不足：19,23,26：有氧训练，泛醇：持续：x：[ur]

睡眠研究中的微觉醒：19,23,26： none:persisting:x:[ur]

Somniloquy:19,23,26:none:persisting:x:[ur]

运动性心动过速，呼吸困难：20:none:persisting:x:[ur]

肾功能不全：20:补液：持续性：x:[ur]

淋巴结病：21:none:persisting:x:[ur]

复发性中枢性呼吸暂停：21:none:persisting:x:[ur]

乳酸性酸中毒：22:anti氧化剂，丙酮酸：持续性：x:[ur]

肾上腺功能不全：22:coritsol:persisting:x:[ur]

类固醇肌病：22:withdrawal:improved:x:[ur]

运动引起的肌肉痉挛：22:rest:persisting :x:[ur]

Choreo-athetosis:23:amantadin:persisting:x:[ur]

体位性低血压（倾斜试验）：23:midodrine:persisting:x:[ur]

小纤维神经病变：23:none:persisting:x :[ur]

小脑共济失调:25:none:persisiting:x:[10,14]

左眼下垂:25:none:persisting:x:[ur]

垂直复视:25:none:persisting:x:[ur]

水平左侧眼球震颤：25：无：持续：x：[ur]

醛固酮减少症：25：无：持续：x：[ur]

全血细胞减少症：25：脾切除术：已解决：x：[ur]

溶血性贫血：25：脾切除术：已解决：x :[ur]

Poikilocytosis:25:none:persisting:x:[ur]

对丙泊酚的不良反应:26:avoidance:resolution:x:[ur]

Dextro-scoliosis:26:none:persisting:x:[ur]

肾小管酸中毒:26:none:persisting:x:[ur]

脓毒症 (MSSA):26:antibiotics:resolved:x:[ur]

急性呼吸窘迫（综合征：26: 氧气，抗生素：resolved:x:[ur]

Hype甘油三酯血症：26：非诺贝特：改善：x：[ur]

呼吸性碱中毒：27：无：持续性：x：[ur]

吞咽困难、呼吸性酸中毒：27：无：持续性：x：[13]

B 细胞淋巴细胞增多症：29： none:persisting:x:[ur]

低丙种球蛋白血症:30:none:persisting:x:[ur]

空蝶鞍:30:none:persisting:x:[ur]

婴儿致死率:na:none:na:no:[5]

发育迟缓:na:none:na:no:[3]

同源性偏盲，anopia:na:none:na:no:[9,16]

肌阵挛性癫痫:na:抗癫痫药物:na:no:[9]

Myocloni:na :抗癫痫药:na:no:[4,10,16]

视神经萎缩:na:none:na:no:[14,15]

小脑共济失调:na:none:na:no:[14]

大纤维神经病变:na ：无：无：无：[14]

痉挛：无：无：无：[14]

肌张力障碍：无：无：无：无：[3]

视力障碍：无：无：无：无：[14]

眼麻痹：无：无：无：无：[14,18]

肌病：无：无：无：无：[4,14]

心脏骤停、心肌病：无：无：无：无：[13,15]

身材矮小：出生：无：无：无：[16]

眼球震颤：无：无：无：无：[16]

听力损失：无：无：无：无：[18]

间歇性震颤：无：无：无：无： [19]

呕吐：无：症状：无：无：[13]

体温过低：无：无症状：无：无：[13]

小颌：无：无：无：无：[12]

马蹄鼠：无：无：无：无：[12]

延髓征，呼吸暂停, bradypnoea:na:none:na:no:[7,8,11]

中风样发作:na:L-精氨酸:na:no:[9,18,20]

喂养不良:na:none:na:no :[11,13]

Macrocephaly:na:none:na:no:[8]

Ic：指示病例，LP：腰椎穿刺，MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，Na：不适用，ur：未

报告-从 11 岁开始引起疲劳，在 12 岁时发现性腺功能减退，在 14 岁时诊断出患有视乳头水肿的假性脑瘤，从 21 岁开始接受乙酰唑胺、甲唑胺、反复腰椎穿刺和地塞米松治疗，从 14 岁开始出现嗜睡，轻度认知障碍和年龄错觉14 人在反复进行神经心理学测试时进展为严重的执行功能障碍和语言发现困难，18 岁时首次诊断出肾结石，此后 4 次诊断为肾结石，19 岁起出现永久性淋巴细胞增多症，神经痛从对加巴喷丁有反应的 19 岁开始，在 19 岁的动态心电图监测中出现室上性心动过速、室性早搏和运动诱发的窦性心动过速，19、23 和 26 岁的睡眠研究显示复发性中枢性低通气，有氧运动改善培训和泛醇；从 20 岁开始出现轻度肾功能不全； 20 岁时按姓名怀疑 MID；

病史从 21 岁开始用氢化可的松成功治疗间歇性肾上腺功能不全（皮质功能减退），从 21 岁开始反复发作持续长达 30 秒的中枢性呼吸暂停，从 22 岁开始血清乳酸间歇性升高，乳酸/丙酮酸比达到 28 , 从 23 岁开始出现舞蹈手足徐动症, 在 23 岁时倾斜台测试中出现严重的直立性低血压, 在 23 岁时通过皮肤活检诊断出小纤维神经病变, 在 25 岁时诊断出醛固酮减少症, 溶血性贫血 (红细胞计数低、血细胞比容低、红细胞分布高宽度、乳酸脱氢酶-A升高、结合珠蛋白水平低、网织红细胞水平低、脾功能亢进），26岁时在丙泊酚和异氟醚下进行脾切除术治疗，脾切除术全身麻醉并发延迟12小时的觉醒和严重的跳动弹跳, 16° Cobb 角右旋脊柱侧凸在 26 岁时首次诊断，从 26 岁开始出现高脂血症，空蝶鞍综合征 d 30 岁时确诊，30 岁时首次发现低丙种球蛋白血症。还有慢性炎症标志物升高，包括 88 的红细胞沉降率（不是在溶血期间，当它更高时），C 反应蛋白水平为 110 毫克/L，复发性腹膜后、腹部、胸部和颈部淋巴结肿大，CD19 计数非常高，轻度低丙种球蛋白血症和临界低免疫球蛋白 M。然而，对自身免疫性疾病的广泛调查没有提供信息。

患者的母亲患有肌痛、过度松弛和双侧进行性视力障碍。患者的同父异母兄弟（同一位母亲）患有中度左侧上睑下垂、周期性呕吐综合征、癫痫和横纹肌溶解症（图 1）。

临床神经系统检查显示左侧上睑下垂、垂直复视、水平眼球震颤、偶有舞蹈手足徐动症和串联步态共济失调。神经传导研究和针肌电图没有提供信息。脑 CT 显示异常钙化（图 2）。脑 MRI 显示脑室周围白质轻度高信号，苍白球和中脑内双侧 T2 和 FLAIR 低信号病变，以及“大熊猫脸”征（图 1）。磁共振波谱中未见乳酸峰。肌酸激酶水平正常。有轻度肾功能不全和轻度高甘油三酯血症。乳酸略有升高，但丙酮酸在休息时正常。乳酸丙酮酸比为 28，但随着有氧训练和药物治疗而降低。血清皮质醇、促肾上腺皮质激素、肾上腺素和醛固酮水平低于正常水平。尿液氨基酸谱显示有机酸含量非常低（乙醇酸、3-羟基丙酸、2-羟基-异戊酸、琥珀酸、甲基-琥珀酸、戊二酸、苹果酸、3-羟基-己二酸、己二酸、5-氧代脯氨酸、柠檬酸、异柠檬酸），这就是诊断肾小管酸中毒的原因。 6 分钟的动脉血气步行试验 (6MWT) 显示缺氧 (38 mmHg)，运动后立即出现无代偿性乳酸性酸中毒，运动后 5 分钟出现无代偿性呼吸性碱中毒。 20 分钟后第二次 6MWT 显示运动后乳酸性酸中毒伴高氧（氧气过多）。 VO2 max 测试显示 14 mL O2/kg/min，通过有氧训练增加到 16 mL O2/kg/min。神经心理学测试显示出严重的执行功能障碍、语言发现困难和处理速度降低，在重复测试中恶化。

CCT：脑 CT，FLAIR：液体衰减反转恢复

肌肉活检显示 > 10% 的红色纤维参差不齐，琥珀酸脱氢酶染色显示相应的蓝色纤维参差不齐，琥珀酸脱氢酶染色显示肌膜下沉积物，2% 细胞色素-C 氧化酶阴性纤维在这种年龄和纤维型分组的去神经支配患者中，其频率远高于预期（图 3）。

COX：细胞色素-C 氧化酶，NADH：尼古丁腺嘌呤，二核苷酸，SDH：琥珀酸脱氢酶

23 岁时的基因检查显示 MT-ND3 (p.Ser45Pro) 中的 mtDNA 变体 m.10191T>C 和变体 m.12770A>G在口腔粘膜细胞中的 MT-ND5 中。该变体通过全外显子组测序和 mtDNA 测序再确认两次。未确定异质性比率。这位母亲的 m.10191T>C 变异也呈阳性。

在研究期间，指示患者使用 46 种化合物的多种药物（表 2）。尽管是一名铁人三项运动员和竞技游泳运动员，并且饮食<1000 kcal/d，但患者体重减轻有困难。患者目前能够充分进行日常生活的所有活动。尽管进展轻微，但必须评估预后良好。

药物：早上：下午：晚上

金刚烷胺：0:0:100 mg

小檗碱：0:0:1200 mg

生物素：10000 mg:10000 mg:0

乙酰左旋肉碱：1000 mg:1000 mg:1000 mg

肌酸盐酸盐： 1000 mg:1000 mg:0

N-乙酰半胱氨酸:600 mg:0:0

双氯芬酸:75 mg:0:0

非诺贝特:200 mg:0:200 mg

叶酸:1000 mg:0:0

富马酸二甲酯:120 mg:0:0

GABA:0:0:750 mg

加巴喷丁：0:0:300 mg

谷氨酰胺：0:0:1000 mg

甘氨酸：0:0:2000 mg

三甲基甘氨酸：0:0:750 mg

甘氨酸镁： 0:0:1000 mg

α-硫辛酸:700 mg:100 mg:0

叶黄素:20 mg:0:0

葡萄糖酸锰:50 mg:0:0

褪黑激素:0:0:10 mg/d

米多君:10 mg:0 :0

烟酰胺:300 mg:300 mg:0

Omega-3 油:4000 mg:0:0

奥美拉唑:40 mg:0:0

泛酸:0:500 mg:0

己酮可可碱:400 mg:0:0

三苯基鏻泛醇:5 mg:0:0

吡咯喹啉醌:20 mg:20 mg:0

丙酮酸钠:2000 mg:2000 mg:1000 mg

核黄素:0:400 mg:0

D-核糖:4000 mg:1000 mg:0

SAMe:400 mg:400 mg:0

硒:200 mg:200 mg:0

舍曲林:100 mg:0:0

琥珀酸二乙酯:0:0:0.3 mL

牛磺酸:500 mg:0:0

茶氨酸:0:5 00 mg:0

硫胺素:0:500 mg:0

L-色氨酸:0:0:500 mg

泛醇:600 mg:300mg:0

三苯基鏻泛醇:5 mg:0:0

维生素-A:10000 IU:0: 0

维生素 C：0：0：100 毫克

维生素 D：5000 IU：0：0

维生素 E：400 IU：400 IU：0

葡萄糖酸锌：50 毫克：0：0

GABA：γ-氨基丁酸，SAMe : S-adenosyl-L-methionine

Discussion

该指数患者在几个方面都很有趣。首先，患者被诊断患有进行性 LLS，从儿童期开始并持续到成年期。其次，由于 m.10191T>C 变体，患者表现出先前未描述的多系统 MID 表型特征。因此，LLS 不仅表现在大脑（轻度认知障碍、癫痫发作、舞蹈手足徐动症、大脑假瘤、嗜睡、对称性苍白球低信号、熊猫征、钙化、空蝶鞍、吞咽困难），还表现在内分泌器官（皮质功能减退、醛固酮增多症、空蝶鞍） , 性腺机能减退), 造血系统 (贫血), 细胞免疫系统 (淋巴细胞增多, 低丙种球蛋白血症, 高 CD19 细胞, B 细胞淋巴细胞增多), 肠道 (反流和腹泻), 肾脏 (肾功能不全, 肾小管酸中毒, 肾结石), 肌肉 (下垂、肌病、高氧）、周围神经（小纤维神经病、自主神经功能障碍）、结缔组织（容易瘀伤、伤口愈合受损、关节过度松弛）和骨骼（脊柱侧弯、Chiari 畸形）。第三，患者处于极端的多药治疗状态，主要是由于自我用药的经历。

Li 等人在一份报告中全面回顾了先前报道的 m.10191T>C 携带者的表型表现，其中讨论了 28 名患者 [4]。在这 28 名患者中报告的 m.10191T>C 变异的表型表现包括认知障碍、偏头痛、癫痫发作、盲视或偏盲、肌阵挛、肌阵挛性癫痫、中风样发作、共济失调、视神经萎缩、大纤维神经病变、痉挛、眼球震颤、震颤、肌病（包括上睑下垂和眼麻痹）、听力损失、心脏受累（包括心动过缓、体温过低、呕吐、小颌畸形、马蹄足和身材矮小）（表 1）[4]。在这些表现中，仅在索引患者中发现了认知障碍、癫痫、语言发育迟缓和偏头痛。另一项研究调查了 7 名携带 m.10191T>C 变体的患者。有趣的是，没有人出现中枢神经系统受累，而 4 人出现肌病，1 人出现呼吸衰竭，6 人出现心脏受累，1 人出现胃肠道疾病，3 人出现内分泌疾病，4 人出现肾脏疾病，3 人出现眼科障碍，6 人出现听力减退，以及五有骨异常[3]。另一名患有 m.10191T>C 变异的 24 岁女性患者在 18 岁时才开始出现临床表现，当时她出现肌阵挛和癫痫发作 [4]。在病程中，她还因肌病出现轻度四肢轻瘫和全身肌肉萎缩 [4]。因此，该患者的表型在某些方面与其他报告的具有 m.10191T>C 变体的患者不同（表 1）。

与之前的报告相比，索引患者中大量不寻常的表型表现可以通过 ND3 以外的基因变异来解释。 MT-ND5 中的 m.12770A>G 变异是否导致表型异质性仍然是推测性的，这种变异以前与线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作综合征有关。反对导致表型异质性的核线粒体基因突变的一个论点是，全外显子组测序中不存在任何突变。 LLS 的多系统性质是其诊断的有力论据，引人注目的脑成像也是如此。在本病例报告中，脑成像不仅对双侧苍白球低信号显着，而且对大熊猫征或“熊猫征”的面部也很明显，该征是指当红核和黑质被高 T2 信号包围时出现中脑在被盖中。熊猫征通常见于威尔逊氏病，尽管当该区域的白质呈弥漫性异常时也会出现类似的表现。除威尔逊病外，熊猫征在日本脑炎、狂犬病、结节病、急性播散性脑炎、中毒性白质脑病、Leigh 综合征和 LLS 中均有描述。除 LLS 外，根据临床表现、病程、实验室检查结果和影像学检查，在指示患者中排除了所有其他具有熊猫征的鉴别诊断。

有趣的是，患者不需要加巴喷丁以外的抗癫痫药物。这可能是因为她还服用了非诺贝特，众所周知，非诺贝特会增加酮体。已知酮体具有抗惊厥作用，特别是在患有 MID（生酮饮食）的患者中。

高 CD19 计数、轻度低丙种球蛋白血症和临界低免疫球蛋白 M 可能是由于与 T 细胞相比 B 细胞对氧化磷酸化的严重依赖。据报道，C10orf2 变体会影响 MID 患者的免疫细胞。此外，已在 NDUFS4 敲除小鼠中记录了全身炎症。

本研究的局限性在于未确定异质性比率，也未进行生化研究来评估呼吸链功能。然而，m.10191T>C 变体与异质性、症状和寿命的相关性较差。

结

_多种药物。在由于 mtDNA 缺陷导致的 LLS 中，对症治疗和使用补充制剂可能是有益的。该病例扩展了 m.10191T>C 变体的表型谱，并为其治疗提供了新的视角。