该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
异喹啉化合物及其在治疗ahr失衡中的用途
1.与相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年7月16日提交的题为“异喹啉化合物及其在治疗ahr失衡中的用途”(isoquinoline compounds and their use in treating ahr imbalance)的美国临时申请号63/052,561和2020年7月16日提交的题为“异喹啉化合物及其在治疗ahr失衡中的用途”(isoquinoline compounds and their use in treating ahr imbalance)的美国临时申请号63/052,574的利益和优先权，所述临时申请的内容整体通过参考并入本文。


技术实现要素：

3.各种不同实施方式提供了用于治疗和预防与ahr失衡相关的病症、ahr介导的疾病和炎性病症的化合物和组合物和方法，所述方法包括给药此类化合物后文组合物。本文描述的化合物结合并激活芳烃受体(ahr)，提供了一类具有ahr依赖性细胞因子调节作用，可用于治疗炎性疾病状态的新型抗炎化合物。
4.本文公开的某些实施方式涉及一种式(i)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物
[0005][0006]
其中
[0007]
r1和r2中的每一者独立地选自由oh、or7和h组成的组，前提是r1和r2中的至少一者是-oh或-or7；
[0008]
r7独立地选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、芳基c
1-6
烷基和酰基组成的组；
[0009]
r3选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的c
4-6
环烯基、卤素、氰基、-c(o)or8、-nr9r
10
、-s(o)2nr9r
10
、-c(o)r
11
、-or
12
、-s(o)
n r
13
和任选取代的杂环基组成的组；
[0010]
r8选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0011]
r9和r
10
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组，或者r9和r
10
与它们附连到的氮原子一起形成5-7员环状饱和或不饱和环；
[0012]r11
独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-nr9r
10
和-or
12
组成的组；
[0013]r12
和r
13
中的每一者独立地选自由h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；
[0014]
r6选自由h、卤素、羟基、烷氧基、任选取代的c
1-6
烷基、卤代烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0015]
n是具有0、1或2的值的整数；
[0016]
s是具有0、1或2的值的整数；
[0017]
t是具有0至6的值的整数；
[0018]
r5选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基、-c(o)or
14
、-c(o)nr
15r16
、芳基和-c
1-6
烷基芳基组成的组；
[0019]r14
选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0020]r15
和r
16
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组，或者r
15
和r
16
与它们附连到的氮一起形成5-7员环状饱和或不饱和环；
[0021]
r4选自由h、卤素、氰基、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-(cr
18r19
)
t
coor8、-(cr
18r19
)
t
oc(o)r8、-(cr
18r19
)
t
nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
c(o)nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
nr9c(o)r8、-(cr
18r19
)
t
s(o)2nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
cor
11
、-(cr
18r19
)
t
ch(o)、-(cr
18r19
)
t
or
12
、-(cr
18r19
)
t
s(o)
sr13
、任选取代的杂环和任选取代的杂环c
1-6
烷基组成的组；并且
[0022]r18
和r
19
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0023]
某些实施方式涉及选自下述的化合物：
[0024][0025]
或其盐、溶剂化物或水合物。
[0026]
某些实施方式涉及下式的化合物
[0027][0028]
某些实施方式涉及下式的化合物
[0029][0030]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0031]
某些实施方式涉及2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0032]
某些实施方式描述了一种式(ii)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物：
[0033][0034]
其中
[0035]
r1和r2中的每一者独立地选自由oh、or7和h组成的组，前提是r1和r2中的至少一者是oh或or7；
[0036]
r7独立地选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和酰基组成的组；
[0037]
r3选自任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的c
4-6
环烯基、卤素、氰基、-c(o)or8、-nr9r
10
、-s(o)2nr9r
10
、-c(o)r
11
、-or
12
、-s(o)
n r
13
和任选取代的杂环；
[0038]
n是具有0、1或2的值的整数；
[0039]
r6是h；
[0040]
r8选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c 3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0041]
r9和r
10
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组，或者r9和r
10
与它们附连到的氮原子一起形成5-7员环状饱和或不饱和环；
[0042]r11
选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基；-nr9r
10
和-or
12
组成的组；
[0043]r12
和r
13
中的每一者独立地选自由h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；并且
[0044]
r6选自由卤素、羟基、烷氧基、任选取代的c
1-6
烷基、卤代烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0045]
本文的某些实施方式描述了一种药物组合物，其包含：根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0046]
某些实施方式描述了一种在哺乳动物中治疗或预防与ahr失衡有关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文描述的任何化合物或药物组合物。
[0047]
某些实施方式描述了一种在受试者中治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文描述的任何化合物或药物组合物。在某些实施方式中，所述炎性病症选自由银屑病、特应性皮炎、白癜风、痤疮、新生血管性(干性)amd、新生血管性(湿性)amd、葡萄膜炎或其他炎性眼部病症、放射性皮炎、copd、哮喘、多发性硬化(ms)和炎性肠病组成的组。在某些实施方式中，所述炎性病症是银屑病或特应性皮炎。在某些实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物被局部给药。
[0048]
某些实施方式描述了一种在有需要的受试者中治疗或预防银屑病或特应性皮炎的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二
醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0049]
某些实施方式描述了一种制备式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
[0050][0051]
所述方法包括：
[0052]
a)制备式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
[0053][0054]
其包括：
[0055]
1)将2,6-二羟基苯乙酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物烷基化，以形成式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0056][0057]
2)用格氏试剂处理式2的酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，然后在酸性条件下消除水，以形成式3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0058][0059]
3)将式3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物加氢，以形成式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0060]
[0061]
4)将式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物硼化，以形成式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0062]
b)制备式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
[0063][0064]
其包括用三氟甲磺酰化试剂处理异喹啉-3-醇；和
[0065]
c)将式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物偶联，以形成式7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0066][0067]
d)将式7的化合物去甲基化，以形成式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0068]
其中步骤a和b可以以任何顺序进行或在不同反应容器中同时进行。
附图说明
[0069]
图1a-c示出了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇与他匹那洛夫(tapinarof)和f1cz相比的生物图概况。图1a示出了浓度为1.0μm、0.33μm、0.11μm和0.037μm的单独的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇得生物图概况，图1b示出了与ficz(330nm；深灰色)重叠的1μm 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(浅灰色)的生物图概况，图1c示出了与他匹那洛夫(1μm；深灰色)重叠的1μm 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(浅灰色)的生物图概况。带阴影的灰色区域表示正常变化。注释了在正常变化之外的常见分析物。
[0070]
图2a至2c示出了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇对原代人外周血cd4+t-细胞中的il-17a蛋白分泌和t-细胞和角质细胞中的细胞存活率的影响。图2a示出了在th17极化条件下，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(三角形)和他匹那洛夫(圆圈)以剂量依赖性方式抑制人外周血cd4+t-细胞中的il-17a。点代表了与来自于6个联合供体的th17相比的最高蛋白质表达百分数；每种处理3个生物学重复。误差条表示平均值的标准误差。图2b示出了在th17极化条件和浓度逐渐提高5天的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(菱形)和他匹那洛夫(圆形)的情况下，人外周血cd4+t-细胞中的细胞存活率。数据是来自于3至9个实验数据点的平均值
±
标准误差。图2c示出了人类原代角质细胞中的细胞存活率。在用浓度逐渐提高的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(三角形)和他匹那洛夫(圆形)处理两天后对细胞存活率进行定量。误差条表示10-15个生物学重复的平均值
±
标准误差。
[0071]
图3a至3b示出了在离体人类皮肤中2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的目标接合诱导ahr目标基因cyp1a1并降低il-17a表达。将来自于健康供体的皮肤样品置于液体/空气界面培养系统中，使用或不使用1或10μm 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(白色)或gsk3038548a(灰色)预处理24小时，然后在th17极化条件下继续培养24小时。图3a示出了使用qrt-pcr确定的24小时后cyp1a1mrna转录本的相对表达。图3b示出了使用qrt-pcr确定的24小时后il-17a mrna转录本的相对表达。数据被表示为来自于3或4个生物学重复的平均值
±
标准误差。使用学生t-检验来确定统计显著性，*p《0.05。
[0072]
图4示出了在乳膏制剂1和凝胶制剂1中不同浓度的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的局部目标接合。将来自于健康供体的皮肤样品置于液体/空气界面培养系统中，使用或不使用培养基中的10μm2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或1μm ficz处理或以所指示的浓度在制剂中局部施用24小时。cyp1a1 mrna转录本的相对表达被报告为来自于4个供体的4个生物学重复的平均值
±
标准误差的图。
[0073]
图5a至5f示出了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇对银屑病的咪喹莫特小鼠模型中的临床评分和表皮厚度的影响。在imq处理前施用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇3天。然后将60％乙醇局部溶液中的imq和2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇顺序施用到剃毛的背部(首先imq，然后在1-2小时后2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇)，以0.3％浓度施用4天(图5a至5b)或以0.3％和0.1％浓度施用9天(图5c至5d)。在图5a的图中，菱形表示媒介物(vehicle)(60％etoh 40％水)+vanicream；正方形表示媒介物+咪喹莫特(5％)；x表示0.3％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(60％etoh 40％水)+咪喹莫特(5％)。其他线与本技术无关，因此未鉴别。在图5b中，在治疗的最后一天获取的背部皮肤的组织学切片上测量表皮厚度。三角形条表示媒介物(60％etoh 40％水)+vanicream；椭圆形条表示媒介物+咪喹莫特(5％)；实心条表示0.3％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(60％etoh 40％水)+咪喹莫特(5％)。在图5c的图中，菱形表示媒介物(60％etoh 40％水)+vanicream；正方形表示媒介物+咪喹莫特(5％)；x表示0.1％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(60％etoh 40％水)+咪喹莫特(5％)，并且圆圈表示0.3％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(60％etoh 40％水)+咪喹莫特(5％)。在图5d中，在治疗的最后一天获取的背部皮肤的组织学切片上测量表皮厚度。三角形条表示媒介物(60％etoh 40％水)+vanicream；椭圆形条表示媒介物+咪喹莫特(5％)；正方形条表示0.1％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(60％etoh 40％水)+咪喹莫特(5％)；实心条表示0.3％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(60％etoh 40％水)+咪喹莫特(5％)。在图5e中，使用0.1％乳霜制剂1(正方形)、0.5％乳霜制剂1(x)和1％乳霜制剂1(星形)进行了第二个9天imq研究。0％乳霜制剂1+vanicream用菱形表示，0％乳霜制剂1+咪喹莫特用圆圈表示。在图5f中，在治疗的最后一天获取的背部皮肤的组织学切片上测量表皮厚度。三角形条表示媒介物(0％乳霜制剂1)+vanicream；椭圆形条表示媒介物+咪喹莫特(5％)；正方形条表示0.1％乳霜制剂1+咪喹莫特(5％)；实心条表示0.5％2乳霜制剂1+咪喹莫特(5％)，并且星形条表示1％乳霜制剂1+咪喹莫特。
[0074]
图6a至6e示出了在dfnb小鼠模型中2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇对真皮和表皮厚度的影响。图6a示出了实验设计的示意图。在第1天使小鼠对dnfb致敏，并从5天
后开始每2-3天用dnfb激惹。从第5天开始每天施用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的局部制剂。图6b示出了对每天两次(bid)局部施用60％乙醇溶液(60％etoh，40％水)中的1％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或0.3％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇做出响应的表皮厚度的测量，图6c示出了真皮厚度的测量。在图6b和6c中，正方形条表示溶剂(丙酮/橄榄油(4:1体积:体积))+媒介物(60％etoh，40％水)，菱形条表示0.15％dnfb(在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)+媒介物(60％etoh，40％水)，星形条表示0.15％dnfb(在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)+1％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的乙醇溶液(60％etoh，40％水)，实心条表示0.15％dnfb(在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)+0.3％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的乙醇溶液(60％etoh，40％水)，六边形条表示0.15％dnfb(在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)。图6d示出了对每天一次局部施用0％乳霜制剂1或0.3％乳霜制剂1做出响应的表皮厚度的测量，图6e示出了真皮厚度的测量。在图6d和6e中，正方形条表示丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)+媒介物(60％etoh，40％水)，菱形条表示0.15％dnfb(在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)+媒介物(60％etoh，40％水)，圆圈条表示0.15％dnfb(在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)+0％乳霜制剂1，实心条表示0.15％dnfb(在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)+0.3％乳霜制剂1，六边形条表示0.15％dnfb(在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)和0.05％氯倍他索乳霜。使用单因素方差分析来确定统计显著性。*p《0.05，***p《0.001，每个治疗组n＝12。
[0075]
图7示出了在施用后16小时，不同1％制剂中递送到表皮(条组中的正方形条)和真皮(条组中的实心条)中的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的量。bar值表示来自于3个供体的15-18个生物学重复的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的平均量
±
标准误差。样品与80pg/ml的最低定量限(lloq)一起通过超高效液相色谱-串联质谱(uplc-ms/ms)进行分析。
[0076]
图8示出了在施用不同制剂后16小时内接收流体中的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的累积量(ng)。正方形表示1％乳霜制剂3；圆圈表示1％凝胶制剂4；星号表示1％凝胶制剂3；单垂直线表示1％乳霜制剂4；无符号(线)表示1％乳霜制剂5；三角形表示1％乳霜制剂6；菱形表示1％乳霜制剂7；粗x表示1％乳霜制剂2。线表示来自于3个供体的15-18个重复的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的平均累积量
±
标准误差。样品与80pg/ml的lloq一起通过uplc-ms/ms进行分析。
[0077]
图9示出了在施用不同制剂后16小时递送到真皮中的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的量。条表示来自于3个供体的13-16个重复的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的平均量
±
标准误差。样品与80pg/ml*的lloq一起通过uplc-ms/ms进行分析。
[0078]
图10a至10b示出了在施用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的不同凝胶制剂后16小时递送到表皮(每种制剂的正方形条)和真皮(每种制剂的实心条)中的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的量(μg)。bar值表示来自于3个供体的15-18个重复的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的平均量
±
标准误差(图10a)和来自于1个供体的7-10个重复的平均量
±
标准误差(图10b)。样品与80pg/ml的lloq一起通过uplc-ms/ms进行分析。
[0079]
图11示出了在施用不同凝胶制剂后16小时内，接收流体中2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的累积量(ng)。对凝胶制剂4(菱形)、凝胶制剂1(三角形)和凝胶制剂2
(正方形)，描述了来自于3个供体的15-18个重复的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的累积量
±
标准误差(n46822-2)。对凝胶制剂4(星号)和凝胶制剂3(宽x)，描述了来自于1个供体的7-10个重复的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的累积量
±
标准误差。样品与80pg/ml的lloq一起通过uplc-ms/ms进行分析。
[0080]
图12a至12c示出了在大鼠中单次给药后，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的平均(sd)血浆浓度-时间曲线。在图12a中，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇被静脉内给药(1mg/kg)。在图12b中，实心正方形表示30％磺丁基-β-环糊精中的10mg/kg 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的皮下给药；空心正方形表示30％磺丁基-β-环糊精中的25mg/kg 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的皮下给药；实心三角形表示30％无痛穿孔锥(cavitron)中的10mg/kg 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的皮下给药，空心正方形表示30％无痛穿孔锥中的25mg/kg 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的皮下给药。在图12c中，实心圆圈表示2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％乳霜制剂1(20mg/kg)的局部给药，并且图12c中的空心正方形表示2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％凝胶制剂(20mg/kg)的局部给药。
[0081]
图13a至13b示出了在小型猪中单次局部给药后，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的个体表皮/上层真皮和真皮浓度-时间曲线。在图13a中，实线空心圆圈是用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％乳霜制剂1治疗的小型猪受试者1的表皮/上层真皮；虚线空心圆圈是用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％乳霜制剂1治疗的小型猪受试者1的真皮；实线实心圆圈是用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％乳霜制剂1治疗的小型猪受试者2的表皮/上层真皮；虚线实心圆圈是用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％乳霜制剂1治疗的小型猪受试者2的真皮。在图13b中，实线实心圆圈是用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％凝胶制剂1治疗的小型猪受试者101的表皮/上层真皮；虚线实心圆圈是用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％凝胶制剂1治疗的小型猪受试者101的真皮；实线空心圆圈是用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％凝胶制剂1治疗的小型猪受试者102的表皮/上层真皮；虚线空心圆圈是用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1％凝胶制剂1治疗的小型猪受试者102的真皮。
[0082]
图14a-b示出了在小型猪中用1％乳霜制剂1(图14a)和1％凝胶制剂1(图14b)单次局部给药后的不同时间点的深度剖析和皮肤maldi ims。
[0083]
发明详述
[0084]
作为转录因子的bhlh-pas家族的成员的芳烃受体(ahr)是一种配体激活的胞质转录因子，其感应介导多种生物活性的多种多样的内源和外源分子。它最广为人知的是介导环境污染物例如tcdd(二噁英)和一系列其他异生物质的毒性效应。最近的证据指出ahr是一种可以调节炎性反应的高度保守的途径，因此ahr途径可能是治疗炎性疾病的重要目标点。
[0085]
ahr在包括角质细胞、成纤维细胞、黑素细胞和皮肤免疫细胞在内的几种皮肤细胞类型中具有广泛表达。在角质细胞中，ahr信号传导控制表皮分化基因例如丝聚蛋白、兜甲蛋白(loricrin)和角蛋白的表达，因此促进皮肤屏障形成。此外，已显示ahr通过影响th17和treg t细胞的平衡，作为先天性和适应性免疫应答两者的调控物发挥关键作用。包括il-17在内的th17相关细胞因子对炎性皮肤疾病例如银屑病的免疫病理发生有贡献。因此，最
近ahr作为用于治疗或预防炎性肤疾病的目标点引起关注，同时强调了需要更好的局部治疗。
[0086]
诸如本文中描述的结合并激活芳烃受体(ahr)的化合物提供了一类具有ahr依赖性细胞因子调节作用，可用于治疗炎性疾病状态的新型抗炎化合物。
[0087]
因此，ahr激活的有益效果在炎性疾病状态的治疗中提供了新的治疗性干预措施。对于皮肤疾病、特别是慢性炎性皮肤疾病的更好的局部治疗，存在着需求。适合情况下，在包括人类皮肤细胞在内的多种细胞类型中结合并激活芳烃受体(ahr)的化合物将为炎性疾病状态提供新的、有用的治疗。因此，本发明提供了一类具有ahr依赖性细胞因子调节作用的用于治疗炎性疾病状态的新型抗炎化合物。
[0088]
定义
[0089]
应该理解，当在本文中使用时，没有具体数目的指称是指“一个或多个”叙述的组分。对于本领域普通技术人员来说，显然单数的使用包括复数，除非另有特别说明。
[0090]
术语“约”是指在本领域普通技术人员所确定的特定参数的可接受范围之内，所述范围部分取决于所述值如何测量或确定，即测量系统的限制。例如，“约”可以是指给定值的10％的范围。例如，约55％是指45％至55％。
[0091]
当在本文中使用时，“酰基”是指通过羰基-c(o)-键合的烷基或芳基。例如，酰基包括c
1-6
烷酰基。典型的酰基包括乙酰基、苯甲酰基等。
[0092]
术语“给药”在本文中意指在健全的医疗实践中，以提供所需治疗效果的方式将化合物或其药物组合物递送到患者的任何方法。在某些实施方式中，所述化合物在药物乳液组合物中。
[0093]
当在本文中使用时，术语“烷氧基”是指含有规定数目的碳原子的-o-烷基。例如，c
1-6
烷氧基是指含有至少1个且至多6个碳原子的烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
[0094]
当在本文中使用时，“烷基”是指具有规定数目的碳原子的单价饱和烃链。例如，c
1-6
烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的。代表性的支链烷基具有1、2或3个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和正戊基等。
[0095]
术语“亚烷基”是指连接物，它是具有1至6个碳原子并具有两个键合点的直链或支链碳链。c
1-6
亚烷基连接基团的实例包括但不限于-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-、-ch2ch(ch3)ch
2-等。
[0096]
当在本文中使用时，术语“和/或”既相加式也可选地涵盖了列表中由此相连的各个要素，使得这些要素应该被理解为选择性地使用“和”或相应地使用“或”相连。此外，以单数使用的术语当然也包含复数。
[0097]
当在本文中使用时，术语“施用”是指在健全的医疗或美容实践中，以对皮肤病症、状态或外观产生积极影响的方式将局部组合物递送到受试者的任何方法。。
[0098]
当在本文中使用时，术语“芳基”是指取代或未取代的烃类芳香环，例如苯基、萘基等。
[0099]
当在本文中使用时，除非另有指明，否则术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指芳基环
例如苯或萘和连接的c
1-6
烷基组成部分，例如-(ch2)n苯基，其中n是1-6。
[0100]
当在本文中使用时，术语“本发明的化合物”是指本文所定义的采取任何形式的化合物，即任何盐或非盐形式(例如作为游离酸或碱形式，或作为其盐、特别是药学上可接受的盐)及其任何物理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)和固体形式(例如无定形或结晶形式、特定多晶型、溶剂化物形式，包括水合物形式(例如单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种不同形式的混合物。
[0101]
在整个本技术中，各种不同实施方式的描述使用了“包含”语言，然而在某些特定情况下，实施方式可以可选地使用语言“基本上由
……
组成”或“由
……
组成”来描述。
[0102]
当在本文中使用时，术语“皮肤病学上可接受的赋形剂或稀释剂”是指组合物中存在的用于本文描述的局部组合物的任何无活性成分。
[0103]“有效量”、“药学有效量”或“治疗有效量”在本文中用于指称在给药后足以具有治疗效果的活性成分的量，例如将引起它所给药以治疗的病症的改善或改变的量。有效量将随着所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、病症进展的阶段、受临床病症影响的身体表面积(对于局部给药来说)和组合物的具体组分而变。所述量足以治疗病症、疾病或病症或其一种或多种症状和/或足以预防所述疾病或病症的发生，并且可以通过标准的临床技术确定。在任何给定情况下适合的量对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者能够通过常规实验来确定。在某些实施方式中，本发明的组合物通常以局部方式施用到受影响的区域，即局部施用到临床异常情况明显的皮肤区域。
[0104]
当在本文中使用时，术语“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”是指被卤素原子取代的含有规定数目的碳原子的直链或支链饱和烃链。例如，卤代c
1-6
烷基是指含有至少1个且至多6个碳原子的直链或支链烷基，每个碳原子被1至3个卤素原子取代。本文中使用时的“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
[0105]
当在本文中使用时，术语“卤素”和“卤代”分别包括氟、氯、溴和碘以及氟代、氯代、溴代和碘代。
[0106]
当在本文中使用时，术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”是指含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的单环5至7员不饱和烃环。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噁噻二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和尿嘧啶。当在本文中使用时，术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”也指包含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的稠合芳香环。每个稠合环可以含有5或6个环原子。稠合芳香环的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、氮杂吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、嘌呤基和酞嗪基。
[0107]
当在本文中使用时，除非另有指明，否则术语“杂芳基烷基”是指附连到本文中所定义的杂芳基组成部分的如上所定义(除非另有定义)的c
1-6
烷基。
[0108]
当在本文中使用时，除非另有指明，否则术语“杂环烷基”或“杂环基烷基”是指附连到本文中所定义的杂环组成部分的如上所定义(除非另有定义)的c
1-6
烷基。
[0109]
当在本文中使用时，术语“杂环”或“杂环基”(单独或在任何组合例如“杂环基烷基”中)在本文中用于指称饱和或部分不饱和的4至10员环系统，其中一个或多个环含有一
个或多个选自由n、o、s的杂原子或s(o)q组成的组，其中q是0或具有1或2的值的整数。实例包括但不限于四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(包括硫组成部分的氧化形式)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基(包括硫组成部分的氧化形式)或咪唑烷基。
[0110]
当在本文中用于体外皮肤渗透研究时，术语“表皮”包括通过热分离处理方法所分离的角质层和向下直至基底膜的组织或层。
[0111]
当在本文中用于使用厚度为500微米(+/-100微米)或750微米(+/-100微米)的离体人类腹部皮肤的体外皮肤渗透研究时，术语“表皮”是在经历清洗/胶带剥离程序，然后进行热分离后获得的顶部/浅表层，并且术语“真皮”是底层。
[0112]
当在本文中使用时，术语“独立地”是指在超过一个取代基选自多个可能的取代基的情况下，那些取代基可以是相同或不同的。也就是说，每个取代基分别选自所述整组叙述的可能取代基。
[0113]
术语“调节”是指特定活性的数量、质量或效果的提高或降低。
[0114]
当在本文中使用时，术语“氧代”表示双键键合的氧组成部分；例如，如果直接附连到碳原子，它形成羰基组成部分(c＝o)。
[0115]
当在本文中使用时，术语“羟基”意指基团-oh。
[0116]
当在本文中使用时，术语“亚磺酰基”在本文中用于指称相应的硫化物的氧化物s(o)，术语“硫代”是指硫化物，术语“磺酰基”是指完全氧化的s(o)2组成部分。
[0117]
当在本文中使用时，术语“任选地”是指随后描述的事件可能发生也可能不发生，并包括事件发生和事件不发生两者。
[0118]
当在本文中使用时，除非在本文中特别定义，否则“任选取代的”是指所述组成部分可以独立地被下述取代基任选地取代一次或更多次，例如1至3次：卤素，例如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的c
1-3
烷基；c
1-3
烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤素取代的c
1-3
烷氧基；s(o)
mc1-3
烷基，例如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；nr
22r23
，其中r
22
和r
23
独立地选自h或c
1-3
烷基，或者其中r
22
和r
23
与它们附连到的氮一起形成5至7员环，所述环任选地含有额外的选自o、n或s的杂原子；c
1-3
烷基；c
3-7
环烷基或c
3-7
环烷基c
1-3
烷基，例如环丙基甲基；卤素取代的c
1-3
烷基，例如cf2cf2h或cf3；任选取代的芳基例如苯基，或任选取代的芳基c
1-3
烷基例如苯甲基或苯乙基，并且其中这些含有芳基的组成部分也可以被卤素、羟基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、s(o)
mc1-3
烷基、氨基、单取代或二取代的c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基或cf3取代一次到两次。此外，本领域技术人员将会认识到，取决于进一步取代，本发明的化合物可能以其他互变异构形式存在。打算将本文描述的化合物的所有互变异构形式涵盖在本发明的范围之内。应该理解，对本发明的命名化合物的任何指称打算涵盖所述命名化合物的所有互变异构体和所述命名化合物的互变异构体的任何混合物。
[0119]
当在本文中使用时，“患者”包括人类患者，包括成人、青少年和儿童(例如儿科患者)。儿科患者可以包括18岁以下的青少年。出于本文的目的，儿童是12岁以下。
[0120]
当在本文中使用时，“药学上可接受的的”是指那些在合理的医学判断内，适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和剂型。术语“药学上可接受的的”和“皮肤学上可接受的”是指被监管部门批准或在药典或其他公认指南中列出可用于动物，更具体来说是人类。
[0121]
术语“其药学上可接受的盐”是指可以在患者中安全有效地使用并具有所需药物活性的盐。术语药学上可接受的盐中涵盖的盐是指本发明的化合物的无毒性盐。此类盐包括其中母体化合物通过制成其酸或碱盐而被修饰的化合物。
[0122]
当在本文中使用时，术语“皮肤渗透”是指化合物、优选为式(i)的化合物或其药学上可接受的盐通过皮肤的角质层并进入表皮和/或真皮的扩散。
[0123]“基本上不含”指定组分是指组合物具有重量少于约1％的所述指定组分。“不含”指定组分是指组合物中不存在所述指定组分。
[0124]
当在本文中使用时，术语“取代的”在指称基团时是指附连到所述基团内的成员原子的一个或多个氢原子被选自所定义的一组取代基的取代基代替。应该理解，术语“取代的”包括隐含的前提，即此类取代符合所述被取代原子和取代基的容许化合价，并且所述取代产生稳定的化合物(即不通过例如重排、环化或消除而自发发生转变，并且足够鲁棒以在从反应混合物中分离时存留的化合物)。当陈述一个基团可能含有一个或多个取代基时，所述基团内的一个或多个(视情况而定)成员原子可能被取代。此外，所述基团内的单个成员原子可能被超过一个取代基取代，只要此类取代符合所述原子的容许化合价即可。对于每个被取代或任选取代的基团来说，适合的取代基在本文中被定义。
[0125]
术语“局部”递送或“局部”给药是指将含有药物的制剂施用到皮肤以直接治疗皮肤病症或疾病的皮肤表现，其目的是将所述药物的药理效果基本上导向皮肤的表面或皮肤内。术语“局部”递送还包括真皮、吸入和眼/耳给药。“局部”给药也指施用到角质层并通过角质层扩散，包括但不限于施用到银屑病皮损和破损皮肤。
[0126]
当在本文中使用时，术语“治疗”是指将化合物或药剂给药到患有病症或有发生病症的风险的受试者，其目的是治愈、缓解、减轻、补救、延缓发作、预防或改善所述病症、所述病症的症状、所述病症的继发疾病状态或所述病症的易感性。治疗不一定是指所述病症或病症被完全治愈。有用的药物组合物例如药物乳液组合物在这里只需降低病症或病症的严重程度，降低与其相关的症状的严重程度，改善患者的生活质量，或延迟、阻止或抑制病症或病症的发作。正如在医学和药学领域中公认的，治疗不一定在群体例如特应性皮炎患者群体的每个成员中都有效才具有临床实用性。
[0127]
浓度、量、溶解度和其他数值数据在本文中可能以范围格式呈现。应该理解，使用这种范围格式仅仅是出于方便和简洁，并且应该被灵活地解释，以不仅包括作为所述范围的限值明确叙述的数值，而且包括该范围内涵盖的所有单独数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确叙述。本说明书中使用的表示数量、百分率或比例的所有数字和其他数值应该被理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。
[0128]
例如，0.1至5ng/ml的浓度范围应该被解释为不仅包括明确叙述的浓度限值0.1ng/ml和5ng/ml，而且包括单独的浓度例如0.2ng/ml、0.8ng/ml、1.0ng/ml、2.2ng/ml、3.6ng/mol和子范围例如0.3-2.5ng/ml、1.8-3.2ng/ml等。不论所述范围的宽度或所描述的特征如何，这种解释都将适用。
[0129]
除非另有指明，否则本文中叙述的任何浓度范围、百分率范围或比率范围均应被理解为包括该范围内的任何整数及其分数(例如整数的十分之一和百分之一)的浓度、百分率或比率。
[0130]
本文中使用的其他术语旨在由它们在本领域中公知的含义来定义。
[0131]
在整个本技术书中提供的式(i)、式(ia)和式(ii)的各种不同基团和取代基的可选定义，旨在具体描述本文公开的单独的每个化合物物质以及成组的一种或多种化合物物质。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。
[0132]
化合物
[0133]
在某些实施方式中，本公开描述了一种式(i)的化合物：
[0134][0135]
或其盐、溶剂化物或水合物。
[0136]
式(i)的每个取代基r1和r2独立地选自由oh、or7和h组成的组，前提是r1和r2中的至少一者是oh或or7。
[0137]
式(i)的取代基r7独立地选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和酰基组成的组。
[0138]
的式(i)取代基r3选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的c
4-6
环烯基、卤素、氰基、-c(o)or8、-nr9r
10
、-s(o)2nr9r
10
、-c(o)r
11
、-or
12
、-s(o)
nr13
和任选取代的杂环组成的组。
[0139]
式(i)的取代基r8独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0140]
式(i)的r9和r
10
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。或者，取代基r9和r
10
与它们附连到的氮原子一起形成5-7员环状饱和或不饱和环。
[0141]
式(i)的取代基r
11
独立地选自由氢、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-nr9r
10
和-or
12
组成的组。
[0142]
式(i)的取代基r
12
和r
13
中的每一者独立地选自由h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组。
[0143]
式(i)的取代基r6选自由h、卤素、羟基、烷氧基、任选取代的c
1-6
烷基、卤代烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0144]
式(i)的下标n是具有0、1或2的值的整数。
[0145]
式(i)的下标s是具有0、1或2的值的整数。
[0146]
式(i)的下标t是具有0至6的值的整数。
[0147]
式(i)的取代基r5选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基、-c(o)or
14
、-c(o)nr
15r16
、任选取代的芳基和任选取代的-c
1-6
烷基芳基组成的组。
[0148]
式(i)的取代基r
14
选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代
的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0149]
式(i)的取代基r
15
和r
16
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组。或者，r
15
和r
16
与它们附连到的氮一起形成5-7员环状饱和或不饱和环。
[0150]
式(i)的取代基r4选自由h、卤素、氰基、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-(cr
18r19
)
t coor8、-(cr
18r19
)
t oc(o)r8；-(cr
18r19
)
t
nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
c(o)nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
nr9c(o)r8、-(cr
18r19
)
t
s(o)2nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
cor
11
、-(cr
18r19
)
t ch(o)、-(cr
18r19
)
t
or
12
、-(cr
18r19
)
t
s(o)
sr13
、任选取代的杂环和任选取代的杂环c
1-6
烷基组成的组。
[0151]
式(i)的取代基r
18
和r
19
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0152]
在某些实施方式中，所述盐是药学上可接受的盐。
[0153]
在某些实施方式中，r1和r2中的每一者独立地是oh。在某些实施方式中，r1和r2之一是oh，另一者是h。在某些实施方式中，r1和r2之一是oh，另一者是or7，并且在某些实施方式中，r1和r2两者都是or7，其中每个r7独立地选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和酰基组成的组。在某些实施方式中，r7是任选取代的c
1-4
烷基。在某些实施方式中，r7是甲基或乙基。在其他实施方式中，r7是任选被nr
22r23
取代的c
1-4
烷基。在某些实施方式中，r
22
和r
23
中的每一者独立地选自由h和c
1-3
烷基，例如-(ch2)3nh2组成的组。在某些实施方式中，r1和r2中的每一者是甲氧基。在某些实施方式中，r1是oh并且r2是or7，其中r7是取代的c
1-6
烷基。在某些实施方式中，r1是oh并且r2是or7，其中r7是被nr
22r23
取代的c
1-6
烷基。在某些实施方式中，r1是oh，并且r2是-o(ch2)3nh2。
[0154]
当r7是任选取代的组成部分时，所述被取代的组成部分可以独立地被下述取代基任选地取代一次或多次，例如1至3次：卤素；羟基；羟基取代的-c
1-3
烷基；c
1-3
烷氧基；卤取代的c
1-3
烷氧基；-s(o)
mc1-3
，其中m是具有0、1或2的值的整数；-nr
22r23
，其中r
22
和r
23
独立地选自h或c
1-3
烷基，或者其中r
22
和r
23
与它们附连到的氮一起形成5至7员环，所述环任选地含有额外的选自o、n或s的杂原子；c
3-7
环烷基；卤素取代的c
1-3
烷基，例如cf2cf2h或cf3；或任选取代的芳基，其中所述芳基组成部分也可以任选地被卤素、羟基、羟基取代的-c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、-s(o)
mc1-3
烷基(其中m是具有0、1或2的值的整数)、氨基、单取代和二取代的c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基或cf3取代一次到两次。
[0155]
在某些实施方式中，r7是任选取代的c
1-6
烷基。在某些实施方式中，r7是被nr
22r23
取代的c
1-6
烷基。在某些实施方式中，r7是被nh2取代的c
1-6
烷基。在某些实施方式中，r7是-(ch2)3nh2。
[0156]
在某些实施方式中，当r3是任选取代的组成部分时，所述组成部分可以独立地被取代一次或多次，例如1至3次。在某些实施方式中，所述组成部分可以任选地独立被卤素、羟基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基、芳基或芳基烷基取代1至3次。
[0157]
在某些实施方式中，r3选自由任选取代的c
3-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组。在某些实施方式中，所述c
3-6
烷基是异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、正己基等。在某些实施方式中，所述烷基是异丙基或叔丁基。在某些实施方式中，所述c
3-6
烷基是异丙基。在某些实施方式中，所述c
3-6
环烷基是环丙基、环戊基或环
己基。在某些实施方式中，所述c
3-6
环烷基是环戊基。
[0158]
在某些实施方式中，r3是杂环。
[0159]
在某些实施方式中，r3是异丙基。
[0160]
在某些实施方式中，r6选自由h、卤素、羟基、c
1-3
烷氧基、任选取代的c
1-6
烷基、卤代烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。在某些实施方式中，r6选自由h、卤素、羟基、c
1-3
烷氧基、任选取代的c
1-3
烷基和卤代烷基组成的组。在某些实施方式中，r6选自由h和卤素组成的组。在某些实施方式中，r6选自由h和溴组成的组由。在某些实施方式中，r6是h。
[0161]
在某些实施方式中，r5选自由h、卤素、任选取代的-c
1-6
烷基、-c(o)or
14
、-c(o)nr
15r16
、芳基和-c
1-6
烷基芳基组成的组。在某些实施方式中，r5选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基、c(o)or
14
和c(o)nr
15r16
组成的组。在某些实施方式中，r5选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基和c(o)or
14
组成的组。在某些实施方式中，r5选自h和任选取代的c
1-6
烷基。在某些实施方式中，r5选自由h、c(o)or
14
和c(o)nr
15r16
组成的组。在某些实施方式中，r5是任选取代的c
1-3
烷基。在某些实施方式中，当r5是任选取代的-c
1-6
烷基组成部分时，所述-c
1-6
烷基任选地独立被下述取代基取代1至3次：卤素；羟基；c
1-3
烷氧基；卤代c
1-3
烷氧基；-s(o)
mc1-3
烷基，其中m是具有0、1或2的值的整数；-nr
20r21
，其中r
20
和r
21
独立地选自h和c
1-3
烷基；卤素取代的c
1-3
烷基，例如cf2cf2h或cf3；或芳基。在某些实施方式中，r5是h。
[0162]
在某些实施方式中，r4选自由h、-(cr
18r19
)
t
coor8、-(cr
18r19
)
t
c(o)nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
nr9r
10
、任选取代的c
1-6
烷基、-(cr
18r19
)
t
or
12
和-(cr
18r19
)
t
s(o)
sr13
组成的组。在某些实施方式中，r4选自由h、-(cr
18r19
)
t
coor8和-(cr
18r19
)
t
c(o)nr9r
10
组成的组；其中t是0，r9是h，并且r
10
是任选取代的c
1-6
烷基。在某些实施方式中，r4选自由h、-cooh、-cooch3和
–
conh(ch2)2nh2组成的组。在某些实施方式中，r4是h。
[0163]
在某些实施方式中，t是具有0、1、2或3的值的整数。在某些实施方式中，t是0。
[0164]
在某些实施方式中，r9和r
10
中的每一者独立地选自由h和任选取代的c
1-6
烷基组成的组。
[0165]
在某些实施方式中，r
11
选自由h和任选取代的c
1-6
烷基组成的组。
[0166]
在某些实施方式中，r
12
和r
13
中的每一者独立地选自由h和任选取代的烷基组成的组。
[0167]
在某些实施方式中，n是0或2。在某些实施方式中，n是0。在某些实施方式中，n是2。
[0168]
在某些实施方式中，r
18
和r
19
中的每一者独立地选自由h和任选取代的c
1-6
烷基组成的组。
[0169]
某些实施方式描述了一种式(i)的化合物，其中：
[0170]
r1选自由oh和or7组成的组，其中r7是任选取代的c
1-6
烷基；
[0171]
r2选自由oh和or7组成的组，其中r7是任选取代的c
1-6
烷基；
[0172]
r3是任选取代的c
1-6
烷基；
[0173]
r4选自由h、-(cr
18r19
)
t
coor8、-(cr
18r19
)
t
c(o)nr9r
10
组成的组；其中t是0，r8选自h和任选取代的c
1-6
烷基，r9是h，并且r
10
是任选取代的c
1-6
烷基；
[0174]
r5是h；并且
[0175]
r6是h或卤素。
[0176]
某些实施方式描述了一种式(i)的化合物，其中：
[0177]
r1选自由oh和or7组成的组，其中r7是烷基；
[0178]
r2选自由oh和or7组成的组，其中r7是被nr
22r23
取代的c
1-6
烷基；其中r
22
和r
23
独立地选自由h和c
1-3
烷基组成的组；
[0179]
r3是任选取代的c
1-6
烷基；
[0180]
r4选自由h、-cooh、-cooch3和-c(o)nr9r
10
组成的组；其中r9是h，并且r
10
选自由氨基取代的c
1-6
烷基和
–
(ch2)2nhc(o)o-叔丁基组成的组；
[0181]
r5是h；并且
[0182]
r6选自由h和卤素组成的组。
[0183]
某些实施方式描述了一种式(i)的化合物，其中：
[0184]
r1选自由oh和-och3组成的组；
[0185]
r2选自由oh、-och3和-o-(ch2)3nh2组成的组；
[0186]
r3是c
1-6
烷基；
[0187]
r4选自由h、-cooh、-cooch3、-c(o)nh(ch2)2nh2和-c(o)nh(ch2)2nhc(o)o-叔丁基组成的组；
[0188]
r5是h；并且
[0189]
r6选自由h和溴组成的组。
[0190]
某些实施方式描述了一种式(i)的化合物，其中：
[0191]
r1选自由oh和-och3组成的组；
[0192]
r2选自由oh、-och3和
–
o-(ch2)3nh2组成的组；
[0193]
r3是异丙基；
[0194]
r4选自由h、-cooh、-cooch3、-c(o)(ch2)2nh2和-c(o)nh(ch2)2nhc(o)o-叔丁基组成的组；
[0195]
r5是h；并且
[0196]
r6选自由h和溴组成的组。
[0197]
在一个实施方式中，本公开描述了一种式(ia)的化合物：
[0198][0199]
或其盐、溶剂化物或水合物。
[0200]
式(ia)的取代基r
1a
和r
2a
中的每一者独立地选自由oh、or
7a
和h组成的组，前提是r
1a
和r
2a
中的至少一者是oh或or
7a
。
[0201]
式(ia)的取代基r
7a
选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和酰基组成的组。
[0202]
式(ia)的取代基r
3a
选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的c4-6
环烯基、卤素和任选取代的杂环组成的组。
[0203]
式(ia)的取代基r
6a
选自由h、卤素、羟基、烷氧基、任选取代的c
1-6
烷基、卤代烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0204]
式(ia)的取代基r
5a
选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基、-c(o)or
14a
、-c(o)nr
15ar16a
、任选取代的芳基和任选取代的-c
1-6
烷基芳基组成的组。
[0205]
式(ia)的取代基r
14a
独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0206]
式(ia)的取代基r
15a
和r
16a
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组。或者，r
15a
和r
16a
与它们附连到的氮一起形成5-7员环状饱和或不饱和环。
[0207]
式(ia)的下标s’是具有0、1或2的值的整数。
[0208]
式(ia)的下标t’是具有0至6的值的整数。
[0209]
式(ia)的取代基r
4a
选自由h、卤素、氰基、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-(cr
18ar19a
)
t coor
8a
、-(cr
18ar19a
)
t
oc(o)r
8a
、-(cr
18ar19a
)
t’nr9r10、-(cr
18ar19a
)
t’c(o)nr
9ar10a
、-(cr
18ar19a
)
t’nr
9a
c(o)r
8a
、-(cr
18ar19a
)
t’s(o)2nr
9ar10a
、-(cr
18ar19a
)
t’cor
11a
、-(cr
18ar19a
)
t’ch(o)、-(cr
18ar19a
)
t’or
12a
、-(cr
18ar19a
)
t’s(o)
s’r
13a
；任选取代的杂环和任选取代的杂环c
1-6
烷基组成的组。
[0210]
式(ia)的取代基r
18a
和r
19a
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0211]
式(ia)的取代基r
8a
独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。
[0212]
式(ia)的取代基r
9a
和r
10a
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。或者，取代基r
9a
和r
10a
与它们附连到的氮原子一起形成5-7员环状饱和或不饱和环。
[0213]
式(ia)的取代基r
11a
独立地选自由氢、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-nr
9ar10a
和-or
12a
组成的组。
[0214]
式(ia)的取代基r
12a
和r
13a
中的每一者独立地选自由h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组。
[0215]
在某些实施方式中，所述式(ia)的盐是药学上可接受的盐。
[0216]
在某些实施方式中，r
1a
和r
2a
中的每一者独立地是oh。在某些实施方式中，r
1a
和r
2a
之一是oh，另一者是h。在某些实施方式中，r
1a
和r
2a
之一是oh，另一者是or
7a
，并且在某些实施方式中，r
1a
和r
2a
中的每一者独立地是or
7a
，其中每个r
7a
独立地选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和酰基组成的组。在某些实施方式中，r
7a
是任选取代的c
1-4
烷基。在某些实施方式中，r
7a
是甲基或乙基。
[0217]
在某些实施方式中，r
3a
选自由任选取代的c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组。在某些实施方式中，r
3a
是任选取代的c
3-6
烷基。在某些实施方式中，r
3a
是异丙基。在某些
实施方式中，r
3a
是任选取代的c
3-6
环烷基。在某些实施方式中，所述环烷基是环戊基。
[0218]
在某些实施方式中，r
3a
选自由任选取代的c
3-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；并且r
1a
和r
2a
各自独立地是oh。在某些实施方式中，r
3a
选自由任选取代的c
3-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；并且r
1a
和r
2a
中的每一者独立地选自由oh、or
7a
和h组成的组，前提是r
1a
和r
2a
中的至少一者是oh或or
7a
。在另一个实施方式中，r
3a
选自由任选取代的c
3-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；并且r
1a
和r
2a
之一是oh，另一者是h。
[0219]
在某些实施方式中，r
4a
和r
5a
中的每一者独立地选自h和卤素。
[0220]
在某些实施方式中，r
4a
是h，并且r
5a
选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基、c(o)or
14a
和c(o)nr
15ar16a
组成的组。在某些实施方式中，r
5a
是h，并且r
4a
选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基、c(o)or
14a
和c(o)nr
15ar16a
组成的组。
[0221]
在某些实施方式中，r
3a
选自由任选取代的c
3-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；r
1a
和r
2a
两者都是oh，并且r
4a
和r
5a
中的每一者独立地选自h和卤素。
[0222]
在某些实施方式中，r
3a
是任选取代的c
3-6
烷基，r
1a
和r
2a
中的每一者是oh，并且r
4a
和r
5a
中的每一者独立地是h或卤素。
[0223]
在某些实施方式中，r
6a
独立地选自由h、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基、任选取代的c
1-6
烷基、卤代烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组。在某些实施方式中，r
6a
选自由h、卤素、羟基、c
1-3
烷氧基、任选取代的c
1-3
烷基和卤代烷基组成的组。在某些实施方式中，r
6a
选自由h和卤素组成的组。在某些实施方式中，r
6a
是h。
[0224]
在某些实施方式中，r
6a
选自由h和卤素组成的组；r
3a
是任选取代的c
3-6
烷基，r
1a
和r
2a
中的每一者是oh，并且r
4a
和r
5a
中的每一者独立地选自由h和卤素组成的组。
[0225]
在某些实施方式中，t是0。在某些实施方式中，t是0、1、2或3。
[0226]
本发明的某些实施方式涉及选自下述的化合物：
[0227]
[0228]
或其盐、溶剂化物或水合物。
[0229]
本发明的某些实施方式涉及2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇：
[0230][0231]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0232]
在某些实施方式中，所述2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇是固体。在某些实施方式中，所述固体是结晶固体。在某些实施方式中，所述固体是无定形固体。在某些实施方式中，所述2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇是非溶剂化晶体。某些实施方式描述了分离的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇。在某些实施方式中，所述2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇是水合物。在某些实施方式中，所述2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇是有机溶剂化物。某些实施方式描述了分离的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的有机溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的乙腈/水溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的丙酮溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1,4-二噁烷/水溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的丁酮溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的四氢呋喃/水溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的乙酸乙酯溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的碳酸二甲酯溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的二甲基亚砜溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的1-丁醇溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的四氢呋喃溶剂化物。某些实施方式描述了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的甲基叔丁基醚溶剂化物。
[0233]
本发明还包括根据本文描述的任何实施方式的化合物的各种不同异构体及其混合物。异构体是具有相同组成和分子量，但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可能表现在构造上(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力上(立体异构体)。根据本文描述的任何实施方式的化合物可能含有一个或多个也被称为手性中心的不对称中心，因此可能作为单独的对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式或作为其混合物存在。所有此类异构体形式，包括其混合物，被包括在本发明中。手性中心也可能存在于取代基例如烷基中。在本文示出的式中或任何化学结构中存在的手性中心的立体化学未被指明的情况下，所述结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，根据本文描述的任何实施方式的含有一个或多个手性中心的化合物，可以作为外消旋混合物、对映体富集混合物或作为
对映体纯的单个立体异构体使用。含有不相等部分的对映异构体的混合物被描述为具有r或s化合物的“对映体过量”(ee)。混合物中一种对映异构体的过量通常用对映体过量的％来描述。对映异构体的比率也可以用“光学纯度”来定义，其中将对映异构体混合物旋转平面偏振光的程度与单独的光学纯r和s化合物进行比较。化合物也可以是本文描述的化合物的基本上纯的(+)或(-)对映异构体。在某些实施方式中，组合物可以包括根据本文描述的任何实施方式的化合物的基本上纯的对映异构体，其含有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的一种对映异构体。在某些实施方式中，组合物可以包括根据本文描述的任何实施方式的化合物的基本上纯的对映异构体，其含有至少99.5％的一种对映异构体。
[0234]
根据本文描述的任何实施方式的含有一个或多个不对称中心的化合物的单独的立体异构体，可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分。例如，此类拆分可以通过下述方式来进行：(1)形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)与立体异构体特异性试剂进行选择性反应，例如通过酶氧化或还原；或(3)在手性环境中，例如在手性载体例如具有结合的手性配体的硅胶上或在手性溶剂存在下进行气-液或液相色谱。专业技术人员将会认识到，在通过上述分离程序之一将所需立体异构体转变成另一种化学实体的情况下，需要另一个步骤来释放出所需形式。或者，可以使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转变成另一种对映异构体，来合成特定的立体异构体。其他实施方式包括根据本文描述的任何实施方式的化合物的前体药物，即当给药到哺乳动物受试者时，在体内释放出根据本文描述的任何实施方式的活性化合物的化合物。前体药物是药理活性化合物，或者更通常是无活性化合物，其被代谢转化转变成药理活性化合物。根据本文描述的任何实施方式的化合物的前体药物通过对所述化合物中存在的官能团进行修饰来制备，使得所述修饰可以在体内被切割以释放出母体化合物。在体内，前体药物在生理条件下容易地经历化学变化(例如被水解或被天然存在的酶作用)，导致所述药理活性剂的释放。前体药物包括其中羟基、氨基或羧基被键合到任何基团的根据本文描述的任何实施方式的化合物，其可以在体内被切开，以分别重新生成游离羟基、氨基或羧基。前体药物的实例包括但不限于根据本文描述的任何实施方式的化合物的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，或在达到生理ph后或通过酶作用被转变成活性母体药物的任何其他衍生物。用于选择和制备适合的前体药物衍生物的常规程序在本领域中已被描述。
[0235]
本发明的某些化合物可以与一个或更多个当量的酸(如果所述化合物含有碱性组成部分的话)或碱(如果所述化合物含有酸性组成部分的话)形成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量盐形式。
[0236]
当本发明的化合物含有碱性组成部分时，所需的盐形式可以通过本领域中已知的任何适合的方法来制备，包括用下述酸处理所述游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸等；或吡喃糖苷酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸；或α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸；或氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或芳香族酸，例如苯甲酸或肉桂酸；或磺酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。
[0237]
从形成无毒性盐的酸形成适合的加成盐，其实例包括乙酸盐、对氨基苯甲酸盐、抗
坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、双亚甲基水杨酸盐(bismethylenesalicylate)、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、富马酸氢盐、磷酸氢盐、氢碘酸盐、马来酸氢盐、琥珀酸氢盐、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡萄糖胺、草酸盐、草酰乙酸盐、双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)、palmate、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、丙酮酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、蔗糖酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐、三氟乙酸盐和戊酸盐。
[0238]
其他示例性酸加成盐包括焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐例如二甲苯磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
[0239]
如果本发明的碱性化合物作为盐被分离，则该化合物的相应的游离碱形式可以通过本领域中已知的任何适合的方法来制备，包括用无机或有机碱、适合情况下具有比所述化合物的游离碱形式更高的pka的无机或有机碱处理所述盐。
[0240]
当本发明的化合物含有酸性组成部分时，可以通过本领域中已知的任何适合的方法来制备所需的盐，包括用无机或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等处理所述游离酸。适合的盐的说明性实例包括源自于氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺例如n-甲基-d-葡萄糖胺、二乙胺、异丙胺、三甲胺、乙二胺、二环己胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪的寅式盐，以及源自于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[0241]
本发明的具有碱性和酸性组成部分两者的化合物可以采取两性离子、碱性组成部分的酸加成盐或酸性组成部分的碱盐的形式。
[0242]
由于它们在医学中的潜在用途，本发明的化合物的盐优选为药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的盐对于本领域技术人员来说是已知的。
[0243]
这些药学上可接受的盐可以在所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过将采取游离酸或游离碱形式的纯化的化合物单独地分别用适合的碱或酸处理来制备。
[0244]
在某些实施方式中，本发明的化合物可能含有酸性官能团，并因此能够通过用适合的碱处理形成药学上可接受的碱加成盐。此类碱的实例包括但不限于：a)钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；和b)伯胺、仲胺和叔胺，包括脂族胺、芳香族胺、脂族二胺和羟基烷基胺，例如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
[0245]
在某些实施方式中，本发明的化合物可能含有碱性官能团，并因此能够通过用适合的酸处理形成可用于酸加成盐。适合的酸包括药学上可接受的无机酸和有机酸。代表性的药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、苯乙酸、丙
酸、丁酸、戊酸、马来酸、丙烯酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、单宁酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、油酸、月桂酸等。
[0246]
本发明还提供了本发明的化合物的一种药学上可接受的盐向本发明的化合物的另一种药学上可接受的盐的转化。
[0247]
根据本文描述的任何实施方式的化合物可以以固体或液体形式存在。在固体状态下，它可能以结晶或非结晶形式或作为其混合物存在。专业技术人员将会认识到，可以从结晶化合物形成药学上可接受的溶剂化物，其中在结晶期间溶剂分子被并入到晶格中。溶剂化物可能包含非水性溶剂例如但不限于乙醇、异丙醇、dmso、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可能包含水作为并入到晶格中的溶剂。其中并入到晶格中的溶剂是水的溶剂化物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有此类溶剂化物。
[0248]
对于采取结晶形式的根据本文描述的任何实施方式的化合物的溶剂化物、包括根据本文描述的任何实施方式的化合物的盐的溶剂化物来说，专业技术人员将会认识到，可以形成其中在结晶期间溶剂分子被并入到晶格中的药学上可接受的溶剂化物。溶剂化物可能包含非水性溶剂例如乙醇、异丙醇、dmso、乙酸、乙醇胺和etoac，或者它们可能包含水作为并入到晶格中的溶剂。其中并入到晶格中的溶剂是水的溶剂化物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有此类溶剂化物。
[0249]
专业技术人员还将认识到，以结晶形式存在的根据本文描述的任何实施方式的化合物、包括其各种不同的溶剂化物，可能表现出多晶型现象(即出现在不同结晶结构中的能力)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型”。本发明包括所有此类多晶型。多晶型具有相同的化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性质方面不同。因此，多晶型可能具有不同的物理性质例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解性质。多晶型通常表现出不同的熔点、ir光谱和x-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。专业技术人员将会认识到，可以例如通过改变或调整在制备化合物中使用的反应条件或试剂，来生产不同的多晶型。例如，温度、压力或溶剂的改变可能产生多晶型。此外，在某些条件下，一种多晶型可能自发转变成另一种多晶型。
[0250]
所述主题发明还包括同位素标记的化合物，它们与在本发明的化合物和下文中叙述的化合物一致，但其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子代替。可以并入到本发明的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中的同位素的实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl、
123
i和
125
i。
[0251]
根据本文描述的任何实施方式的化合物和含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在本发明的范围之内。本发明的同位素标记的化合物，例如其中并入有放射活性同位素例如3h、
14
c的化合物，可用于药物和/或物质组织分布测定中。由于容易制备和检测，氚即3h和碳-14即
14
c同位素是特别优选的。
11
c和
18
f同位素在pet(正电子发射断层扫描)中特别有用，并且
125
i同位素在spect(单光子发射计算机断层扫描)中特别有用，并且也可用于脑成像中。此外，用较重的同位素例如氘2h替换，可以获得由更高的代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或
剂量要求降低，并因此在某些情况下可能是优选的。根据本文描述的任何实施方式的同位素标记的化合物通常可以通过执行在下面的反应图式和/或实施例中公开的程序，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
[0252]
本发明还包括分离的化合物。分离的化合物是指占混合物中存在的化合物的至少10％、优选地至少20％、更优选地至少50％、最优选地至少80％的化合物。
[0253]
由于根据本文描述的任何实施方式的化合物打算用于药物组合物中，因此将会容易地理解，它们各自优选地以基本上纯的形式提供，例如纯度至少为60％，更适合地至少75％，优选地至少85％、特别是至少98％(以重量计的重量％)。在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物纯度至少为90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。所述化合物的不纯的制备物可用于制备在药物组合物中使用的更纯的形式。
[0254]
药物组合物
[0255]
某些实施方式描述了一种药物组合物，其包含：根据本文描述的任何实施方式的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其水合物；和药学上可接受的载体或稀释剂。所述药物组合物可以以制药领域中公知的方式制备，并且可以根据需要局部还是系统治疗并根据待治疗的区域，通过各种不同的途径给药。
[0256]
尽管在本文的任何实施方式中描述的化合物可能可以作为散装物质给药，但优选地将所述化合物呈现在药物制剂中，例如其中将活性药剂与根据目标给药途径和标准制药实践而选择的药学上可接受的载体混合。
[0257]
具体来说，本公开提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据本文描述的任何实施方式的化合物和任选的药学上可接受的载体。
[0258]
某些实施方式描述了一种药物组合物，其包含2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇：
[0259][0260]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0261]
某些实施方式描述了一种药物组合物，其包含n-(2-氨基乙基)-3-[3,5-二羟基-4-(丙-2-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺：
[0262][0263]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0264]
某些实施方式描述了一种药物组合物，其包含3-(3-氨基丙氧基)-5-(异喹啉-3-基)-2-(丙-2-基)苯酚：
[0265][0266]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。在一个实施方式中，所述盐是三氟乙酸盐：
[0267][0268]
治疗方法
[0269]
白癜风是一种由黑色素细胞的选择性破坏引起的脱色素疾病。在黑色素细胞中，ahr将日光uvb辐射与皮肤色素沉着联系起来。已描述了白癜风风险的降低与ahr基因的特定变体相关，并且在进一步的研究中，这些作者发现一种ahr变体在人类中促进ahr转录活性，促进它与sp1转录因子的相互作用，导致ahr表达和il-10生产提高。
[0270]
已显示ahr激活配体在银屑病患者的病变皮肤中降低炎症，并且ahr拮抗剂加重这种疾病。通过ficz的ahr信号传导在咪喹莫特诱导的小鼠模型中降低炎症，并且ahr缺陷小鼠与wt对照相比显示出这种疾病的加重。还应该指出，角质细胞被暗示参与所述炎症反应。
[0271]
也已显示，ahr途径的激活导致炎性皮肤病变例如特应性皮炎以及在暴露到职业或环境异生物质后炎性疾病的恶化。已显示煤焦油这种ahr激动剂完全恢复主要皮肤屏障蛋白的表达。
[0272]
早期干性老年性黄斑变性(amd)是老年人视力下降的主要原因。人类视网膜色素上皮细胞中的ahr活性和蛋白质随着年龄的增长而降低，并且ahr(-/-)小鼠表现出视觉功能下降，并发展成干性amd样病理。另一个研究组也显示，ahr(-/-)小鼠表现出视网膜下小胶质细胞聚集和局灶性视网膜色素上皮细胞萎缩，这是在amd中观察到的表型。
[0273]
malek实验室发现，ahr也与湿性amd有关。他们显示，在实验室诱导的ahr(-/-)小鼠的脉络膜新生血管病变中，有些病变表现出数量更多的离子化钙结合性衔接分子1阳性(iba1(+))小胶质细胞和更大量的iv型胶原蛋白沉积，所有这些事件也在人类湿性amd中可见。
[0274]
许多其他潜在迹象表明，ahr激动作用或拮抗作用可能对疾病严重程度或进展有影响。还有越来越多的证据表明，在其他疾病病症中目标向ahr可能是有益的，例如用于治疗肠道炎症如易激性肠病(ibd)、结肠炎和克罗恩病。也已显示，ahr通过调节msc的招募和它们的免疫抑制活性，在保护肺免于过敏原诱导的炎症中发挥重要作用。
[0275]
特应性皮炎(ad)是一种严重瘙痒、慢性复发性炎性皮肤病。特应性皮炎的病因是多因素的，其中遗传和环境因素、皮肤屏障功能缺损和免疫应答受损是最主要的因素。免疫应答受损的特征在于2型t-辅助细胞(th2)的活化和ige生产的增加；还存在皮肤病变中嗜酸性粒细胞趋化因子-3、il-2、il-5和il-13的过表达。还认为，特应性皮炎的炎性成分主要
由th2类型的t细胞活化途径介导，尽管在慢性特应性皮炎皮肤病变中已描述了向1型t-辅助细胞(th1)驱动的途径的转变。特应性皮炎通常发生在具有其他特应性病症的家族中，支持了它可能是遗传连锁的假设。
[0276]
皮肤屏障功能病症是特应性皮炎发病机理中的关键因素之一。特应性皮炎的特征性体征和症状包括瘙痒和灼烧感、苔藓样硬化和干燥症，伴有红斑丘疹和斑块、水泡形成、渗出和结痂、侵蚀和鳞状剥落。由于与具有可见皮肤病损相关的耻辱感和导致睡眠不足的剧烈持续瘙痒两者，特应性皮炎通常对生活质量具有重大影响。
[0277]
迄今为止，特应性皮炎尚无治愈性疗法。对于儿童和成人患者两者来说，稳定病情、减少发作次数和严重程度都是治疗的主要目标。患者需要急性发作的治疗，并在持久病例中需要长期维持治疗。局部疗法针对皮肤炎症，并且是疾病管理中的关键因素，特应性皮炎中瘙痒症状的缓解也是如此。尽管有多种局部治疗选项可用，但仍需要一种局部治疗，其将高疗效水平与可接受的成人和儿童安全性相结合，允许施用到大的身体表面积而不限制治疗持续时间。局部皮质类固醇(tcs)通常是特应性皮炎急性发作的护理标准。然而，由于可能发生局部和系统不良事件(例如皮肤萎缩和系统性暴露风险提高)，tcs通常不适合长期使用。考虑到长期使用(》2-4周)或施用到敏感区域例如面部或擦烂区域的安全性顾虑，当前在儿童中用于特应性皮炎的治疗选项特别有限。
[0278]
在不希望受到任何理论限制的情况下，据信根据本文中描述的实施方式的化合物具有与局部皮质类固醇(tcs)和局部钙调磷酸酶抑制剂(tci)不同的作用机制，并预期具有优于tci的改进的安全性和疗效。本文描述的实施方式的化合物将为下述儿童提供益处：对tcs没有足够的响应；对tcs不耐受；或不适用tcs(例如由于病变部位或治疗持续时间)。具有安全的局部治疗的有效选项可以延迟向系统性疗法的过渡，从而为患者限制与治疗相关的显著风险以及成本。
[0279]
寻常型银屑病是一种慢性自身免疫性炎性皮肤病症，其由遗传、环境和系统因素的相互作用引起，影响2-3％的白种人。免疫系统失调与疾病发病机理有关，并包括异常细胞浸润、炎性介导物的产生和角质化。这一过程的关键是th17型细胞因子(il-17a、il-17f和il-22)，它们(i)驱动角质细胞过度增殖和趋化因子产生，并且(ii)延续进一步的白细胞召集。
[0280]
根据本文公开的实施方式的化合物可用于治疗轻度至中度银屑病。尽管存在大量新的生物治疗选项可用于重度银屑病，但对于轻度至中度疾病患者来说，最新的治疗选项创新有限。使用tcs的治疗具有明显的禁忌(长期使用和在敏感区域使用)，因此安全有效的局部治疗对于轻度至中度银屑病患者来说将是极为有利的。
[0281]
因此，本发明提供了治疗与上述疾病或失调有关的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药有效量的至少一种在本文的任何实施方式中所描述的化合物的步骤。
[0282]
在某些实施方式中，本公开提供了预防或治疗与ahr失衡相关的病症的方法。
[0283]
在某些实施方式中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗或预防ahr介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或根据本文描述的任何实施方式的药物组合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可
接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。
[0284]
某些实施方式描述了一种治疗或预防病症的方法，所述病症例如：临床移植(例如器官移植、急性移植或异种移植物或同种移植物(例如在烧伤治疗中使用的)排斥；保护以免于缺血或再灌注损伤，例如在器官移植、心肌梗死、中风期间或其他原因引起的缺血或再灌注损伤；移植耐受诱导；关节炎(例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎或骨关节炎)；多发性硬化；ibd，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病；狼疮(系统性红斑狼疮)；移植物抗宿主疾病；t细胞介导的超敏反应疾病，包括接触性超敏反应、湿疹、迟发型超敏反应和谷蛋白敏感性肠病(乳糜泻)；银屑病；接触性皮炎(包括毒藤引起的皮炎)；桥本甲状腺炎；干燥综合征；自身免疫性甲状腺机能亢进，例如格雷夫斯病；阿狄森氏病(肾上腺的自身免疫性疾病)；自身免疫性多腺体疾病(也被称为自身免疫性多腺体综合征)；自身免疫性脱发；恶性贫血；白癜风；自身免疫性垂体机能减退；格林-巴利综合征；其他自身免疫性疾病；肾小球肾炎、血清病；荨麻疹；过敏性疾病例如呼吸道过敏(哮喘、枯草热、过敏性鼻炎)或皮肤过敏；巩膜病；蕈样肉芽肿；急性炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)；皮肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎；湿疹；白塞氏病；掌跖脓疱病；坏疽性脓皮病；塞扎里综合征；特应性皮炎；系统性硬化症；和硬斑病；所述方法包括给药有效量的根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐或根据本文描述的任何实施方式的药物组合物。
[0285]
某些实施方式描述了一种用于在有需要的受试者中治疗或预防过敏性疾病或病症、炎性疾病或病症或自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。
[0286]
某些实施方式描述了一种用于在有需要的受试者中治疗或预防炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的根据本文描述的任何实施方式的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。
[0287]
在某些实施方式中，所述炎性疾病或病症是炎性皮肤疾病或病症。在某些实施方式中，所述炎性皮肤疾病或病症是慢性炎性皮肤疾病或病症、痤疮、银屑病、红斑痤疮或老
5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。在某些实施方式中，所述放射性皮炎是慢性放射性皮炎。在某些实施方式中，所述放射性皮炎是急性放射性皮炎。在某些实施方式中，所述放射性皮炎是急性红斑、sale、脱屑、纤维化、毛细血管扩张和皮肤萎缩或其组合。在某些实施方式中，所述放射性皮炎急性红斑、sale或脱屑或其组合。在某些实施方式中，所述放射性皮炎是纤维化、毛细血管扩张和皮肤萎缩或其组合。
[0292]
某些实施方式描述了一种用于在有需要的受试者中治疗或预防炎性黏膜病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的根据本文描述的任何实施方式的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与另一种治疗剂的组合。在某些实施方式中，所述炎性黏膜病症由癌症放疗或化疗引起。在某些实施方式中，所述炎性黏膜病症是口腔黏膜炎、扁平苔藓、寻常性天疱疮。在某些实施方式中，所述炎性黏膜病症是口腔黏膜炎例如口腔扁平苔藓、多形性红斑、黏膜类天疱疮、寻常性天疱疮和水性大疱性表皮松解症。在某些实施方式中，所述口腔黏膜炎由癌症放疗或化疗引起。在某些实施方式中，所述口腔黏膜炎由头部和/或颈部癌症放疗或化疗引起。在某些实施方式中，所述口腔黏膜炎由头部和/或颈部癌症放疗引起。
[0293]
某些实施方式描述了一种在有需要的受试者中治疗特应性皮炎的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的下式的化合物
[0294][0295]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或其药物组合物。
[0296]
某些实施方式描述了一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇：
[0297][0298]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或其药物组合物。
[0299]
某些实施方式描述了一种用于在有需要的受试者中治疗特应性皮炎的方法，所述方法包括向所述受试者给药2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇：
[0300][0301]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或其药物组合物。
[0302]
某些实施方式描述了一种用于在有需要的受试者中治疗特应性皮炎或银屑病的方法，所述方法包括向所述受试者给药包含治疗有效量的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的局部乳霜。
[0303]
某些实施方式描述了一种用于在有需要的受试者中治疗特应性皮炎或银屑病的方法，所述方法包括向所述受试者给药包含治疗有效量的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的局部凝胶。
[0304]
某些实施方式描述了一种用于在有需要的受试者中治疗特应性皮炎或银屑病的方法，所述方法包括向所述受试者给药包含治疗有效量的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的局部洗剂。
[0305]
在某些实施方式中，所述化合物是ahr配体的激动剂。在某些实施方式中，所述化合物是ahr配体的拮抗剂。
[0306]
根据本文描述的任何实施方式的化合物可用于兽医背景或医学背景中。应该认识到，所述受试者或患者可以是动物、驯养动物例如哺乳动物，包括马、奶牛、猪、绵羊、禽类、鱼、猫、狗和动物园动物。在某些实施方式中，所述受试者是动物。
[0307]
在某些实施方式中，所述受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，所述受试者是人类。在某些实施方式中，所述人类是成人或儿科患者。在某些实施方式中，所述人类是儿科患者。在某些实施方式中，所述儿科患者是儿童。在某些实施方式中，所述儿科患者为3月龄至2岁或更大。在某些实施方式中，所述人类是成人。
[0308]
某些实施方式描述了一种根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0309]
某些实施方式描述了一种根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗或预防与ahr失衡相关的病症。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0310]
某些实施方式描述了一种根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗或预防ahr介导的疾病。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0311]
某些实施方式描述了一种根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可
接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗或预防炎性疾病或病症。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0312]
某些实施方式描述了一种根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗或预防皮肤科病症或病症。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0313]
某些实施方式描述了一种根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗或预防银屑病。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0314]
某些实施方式描述了一种根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗或预防特应性皮炎。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0315]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于在有需要的受试者中治疗与ahr失衡相关的病症的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0316]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于在有需要的受试者中治疗ahr介导的疾病的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0317]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防炎性病症的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0318]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防皮肤科病症或病症的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0319]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防银屑病的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0320]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防特应性皮炎的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0321]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防与ahr失衡相关的病症的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0322]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于治疗或预防ahr介导的疾病的药物中用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0323]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0324]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在用于制备治疗或预防皮肤科病症或病症的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0325]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在用于制备治疗或预防银屑病的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0326]
某些实施方式描述了根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在用于制备用于治疗或预防特应性皮炎的药物中的用途。在某些实施方式中，所述化合物是式(i)或式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学
上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0327]
组合
[0328]
对于本文描述的药物组合物和方法/用途来说，本文描述的任何实施方式的化合物可以与一种或多种其他疗法和/或活性药剂组合使用。在某些实施方式中，本文描述的任何实施方式的化合物与适用于本文描述的病症或疾病的第二种药剂相组合，在所述第二种药剂给药的同时、之前或之后给药。在某些实施方式中，所述第二种药剂在与根据本文描述的任何实施方式的化合物相同的制剂中。在某些实施方式中，所述第二种药剂在独立的制剂中。所述第二种治疗剂可以通过与根据本文描述的任何实施方式的化合物相同的途径给药，或者它可以通过与根据本文描述的任何实施方式的化合物不同的途径给药。例如，根据本文描述的任何实施方式的化合物可以局部给药，并且所述第二种药剂可以局部、口服、静脉内、肌肉内、耳、眼、阴道、直肠等给药。在某些实施方式中，所述第二种药剂与本发明的化合物同时给药。在某些实施方式中，所述第二种药剂在本发明的化合物之前给药。在某些实施方式中，所述第二种药剂在本发明的化合物之后给药。
[0329]
换句话说，根据本文描述的任何实施方式的化合物可以一起同时或以任何顺序相继给药到给药位点或所需作用位点。给药顺序被认为不是必要的。然而，如果局部给药，则将两种或更多种活性药剂在给药位点或所需作用位点处一起接触一段时间可能是优选的。或者，将适合的活性药物作用方式的时间长度根据活性药物的递送时间适合地选择时间段，可能是理想的。如果两者都存在于同一媒介物中，则它们提供向患者给药的便利性并可能提高依从性，但本发明对此不作要求。
[0330]
当根据本文描述的任何实施方式的化合物与本文描述的一种或多种其他疗法和/或活性药剂组合给药时，每种活性药物组分(即本发明的化合物和第二种药剂)以有效的剂量被包含。
[0331]
在某些实施方式中，所述第二种药剂是用于治疗或预防与ahr失衡相关的病症的药剂。
[0332]
在某些实施方式中，所述其他药剂可用于预防或治疗过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫疾病。在某些实施方式中，所述药剂是抗原免疫治疗剂，抗组胺药，皮质类固醇例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫美他松、曲安缩松和氟尼缩松，nsaid，白三烯调节剂例如孟鲁司特、扎鲁司特和普鲁司特，inos抑制剂，类胰蛋白酶抑制剂，ikk2抑制剂，p38抑制剂，syk抑制剂，的表面抑制剂，弹性蛋白酶抑制剂，整合蛋白拮抗剂例如β-2整合蛋白拮抗剂，腺苷a2a激动剂，介导物释放抑制剂例如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)，dp1拮抗剂，dp2拮抗剂，pi3kδ抑制剂，itk抑制剂，lp(溶血磷脂)抑制剂，或flap(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制剂例如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1h-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸)钠，支气管扩张剂例如毒蕈碱拮抗剂和β-2激动剂，甲氨蝶呤和类似药剂，单克隆抗体治疗剂例如抗ige、抗tnf、抗il-5、抗il-6、抗il-12、抗il-1抗体和类似药剂，细胞因子受体治疗剂例如依那西普和类似药剂，以及抗原非特异性免疫治疗剂例如干扰素或其他细胞因子/趋化因子、趋化因子受体调节剂例如ccr3、ccr4或cxcr2拮抗剂、其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂、tlr激动剂和类似药剂。
[0333]
在某些实施方式中，所述其他药剂是用于帮助移植的药剂，包括环孢菌素、他克莫
司、霉酚酸酯、泼尼松、硫唑嘌呤、西罗莫司、达克珠单抗、巴利昔单抗或okt3。
[0334]
在某些实施方式中，所述其他药剂是用于治疗糖尿病的药剂，例如二甲双胍(双胍类)、氯茴苯酸类、磺酰脲类、dpp-4抑制剂、噻唑烷二酮类或α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰淀素模拟物、肠降血糖素模拟物或胰岛素。
[0335]
在某些实施方式中，所述其他药剂是降压药例如利尿药、ace抑制剂、arbs、钙通道阻断剂和β-阻断剂。
[0336]
因此，另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含至少一种根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的衍生物、第二活性药剂和任选的药学上可接受的载体。
[0337]
当在同一制剂中组合时，应该认识到所述两种或更多种化合物必须是稳定的，并且彼此和与制剂的其他组分相容。当分开配制时，它们可以以本领域中对此类化合物已知的方式提供在任何方便的制剂中。
[0338]
防腐剂、稳定剂、染料和调味剂可以提供在本文描述的任何药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯。抗氧化剂和悬浮剂也可以使用。
[0339]
对于包括生物制剂例如单克隆抗体或片段的组合来说，将使用适合的赋形剂以防止聚集并使所述抗体或片段稳定在低内毒素的溶液中，通常用于肠胃外给药例如静脉内给药。例如，参见“单克隆抗体治疗剂的制剂和递送问题”(formulation and delivery issues for monoclonal antibody therapeutics)，daugherty等，在《单克隆抗体开发和制备的现代趋势》(current trends in monoclonal antibody development and manufacturing)，第4部分，2010,springer,new york第103-129页中。
[0340]
给药途径和单位剂型
[0341]
根据本文描述的任何实施方式的化合物和并入有所述化合物的药物组合物可以通过任何惯常用于药物给药的途径方便地给药，例如口服、局部、透皮、肠胃外或通过吸入。所述化合物可以在常规剂型中给药，所述剂型通过将根据本文描述的任何实施方式的化合物与标准的制药载体按照常规程序合并来制备。根据本文描述的任何实施方式的化合物也可以与本文中进一步描述的已知的第二种治疗活性化合物组合，以常规剂量给药。根据所需制备，这些程序可能涉及混合、成粒和压制或溶解所述成分。应该认识到，药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特征取决于将要与其合并的活性成分的量、给药途径和其他公知变量。在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，所述载体必须是“可接受的”。
[0342]
根据本文描述的任何实施方式的化合物可以局部给药，即非系统性给药。这包括将所述化合物外部施用到表皮、颊腔，或者将这种化合物滴入耳、眼和鼻中，使得所述化合物不明显进入血流。相比之下，系统性给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
[0343]
适合于局部给药的制剂包括适合于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制备物，例如适合于给药到皮肤、眼、耳或鼻的搽剂、洗剂、乳霜、凝胶、溶液、软膏、糊剂和滴剂。
[0344]
根据本发明的洗剂包括适合于施用到皮肤、耳、鼻或眼的洗剂。眼部洗剂可以包含任选地含有杀细菌剤的无菌水性溶液，并且可以通过与制备滴剂的方法类似的方法来制备。施用到皮肤的洗剂或搽剂还可以包含加速干燥和冷却皮肤的药剂例如酒精或丙酮，和/
或保湿剂例如甘油或油例如蓖麻油或花生油。
[0345]
根据本发明的乳霜、凝胶、软膏或糊剂是用于外部施用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过将单独的或在水性或非水性流体中的溶液或悬液中的采取细分或粉末形式的所述活性成分(即根据本文描述的任何实施方式的化合物)，在适当的机器的帮助下，与油性或非油性基料混合来制造。所述基料可以包含烃类例如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；黏液；天然来源的油例如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸例如硬脂酸或油酸与醇例如丙二醇或大粒凝胶一起。所述制剂可以并入任何适合的表面活性剂，例如阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂如山梨醇或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂例如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料例如二氧化硅和其他成分例如羊毛脂。
[0346]
根据本发明的滴剂可以包含无菌水性或油性溶液或悬液，并且可以通过将所述活性成分溶解在含有杀细菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他适合的防腐剂并优选地包含表面活性剂的适合的水性溶液中来制备。然后可以将所述得到的溶液通过过滤进行澄清，转移到适合的容器中，然后将所述容器密封并通过压热处理或维持在98-100℃半个小时进行灭菌。或者，所述溶液可以通过过滤除菌，并通过无菌技术转移到所述容器。适合于包含在滴剂中的杀细菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸或乙酸苯基汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备油性溶液的适合溶剂包括甘油、稀酒精和丙二醇。
[0347]
在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物作为乳霜、凝胶软膏、糊剂、滴剂或洗剂局部给药。在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物作为凝胶或乳霜给药。在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物作为凝胶给药。在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物作为乳霜给药。
[0348]
在某些实施方式中，所述药物制剂包含根据本文描述的任何实施方式的化合物和药学上可接受的赋形剂或稀释剂以及抗氧化剂、防腐剂、胶凝剂、ph调节剂或稳定剂或其混合物，其被适合地改造以适用于局部给药到患者的皮肤、眼或耳。
[0349]
在某些实施方式中，所述组合物是乳霜或凝胶组合物，并且所述式(i)的化合物是2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇。
[0350]
在某些实施方式中，所述组合物是乳霜制剂。在某些实施方式中，所述组合物是包含下述组分的乳霜制剂1：
[0351]
[0352][0353]
qs 100：产生总计100％的组合物所需的量。
[0354]
应该理解，当乳霜制剂1中的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇以特定浓度(在0-1％的范围内)存在时，所述制剂可以被称为x％乳霜制剂1。例如，在某些实施方式中，所述组合物是包含1％的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的乳霜制剂1(1％乳霜制剂1)。因此，1％乳霜制剂1包含：
[0355]
制剂组分组成(％w/w)2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇1丙二醇15.0transcutol p10.0peg40020.0miglyol 8105.0peg40硬脂酸酯1.0单硬脂酸甘油酯1.5硬脂酸0.15鲸蜡硬脂醇503.0苯甲醇1.0bht0.1水qs 100
[0356]
在某些实施方式中，所述组合物是0.5％乳霜制剂1，其包含：
[0357]
制剂组分组成(％w/w)2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇0.5丙二醇15.0transcutol p10.0peg40020.0miglyol 8105.0
peg40硬脂酸酯1.0单硬脂酸甘油酯1.5硬脂酸0.15鲸蜡硬脂醇503.0苯甲醇1.0bht0.1水qs 100
[0358]
在某些实施方式中，所述组合物是0.1％乳霜制剂1，其包含：
[0359]
制剂组分组成(％w/w)2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇0.1丙二醇15.0transcutol p10.0peg40020.0miglyol 8105.0peg40硬脂酸酯1.0单硬脂酸甘油酯1.5硬脂酸0.15鲸蜡硬脂醇503.0苯甲醇1.0bht0.1水qs 100
[0360]
在某些实施方式中，所述组合物是乳霜制剂2，其包含下述组分：
[0361]
制剂组分组成(％w/w)2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇0-1丙二醇15.0transcutol p15.0peg40020.0miglyol 8105.0peg40硬脂酸酯1.0单硬脂酸甘油酯1.5硬脂酸0.15鲸蜡硬脂醇503.0苯甲醇1.0bht0.1水qs 100
[0362]
在某些实施方式中，所述组合物是乳霜制剂3，其包含下述组分：
[0363][0364]
在某些实施方式中，所述组合物是1％乳霜制剂3，其包含：
[0365][0366]
在某些实施方式中，所述组合物是0.5％乳霜制剂3，其包含：
[0367][0368]
在某些实施方式中，所述组合物是乳霜制剂4，其包含下述组分：
[0369][0370][0371]
在某些实施方式中，所述组合物是乳霜制剂5，其包含下述组分：
[0372][0373]
在某些实施方式中，所述组合物是乳霜制剂6，其包含下述组分：
[0374][0375][0376]
在某些实施方式中，所述组合物是乳霜制剂7，其包含下述组分：
[0377][0378]
在某些实施方式中，所述组合物是包含下述组分的凝胶制剂(凝胶制剂1)：
[0379][0380][0381]
在某些实施方式中，所述组合物是包含下述组分的凝胶制剂(1％凝胶制剂1)：
[0382]
制剂组分组成(％w/w)2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇1丙二醇10.0transcutol p35.0苯甲醇2.0bht0.05卡波姆p9800.5三乙醇胺0.15
水qs 100
[0383]
在某些实施方式中，所述组合物是包含下述组分的凝胶制剂(凝胶制剂2)：
[0384]
制剂组分组成(％w/w)2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇0-1transcutol p35.0peg40010.0苯甲醇2.0bht0.05卡波姆p9800.5三乙醇胺0.2水qs 100
[0385]
在某些实施方式中，所述组合物是包含下述组分的凝胶制剂(凝胶制剂3)：
[0386][0387][0388]
在某些实施方式中，所述组合物是包含下述组分的凝胶制剂(凝胶制剂4)：
[0389]
制剂组分组成(％w/w)2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇0-1丙二醇40.0transcutol p15.0苯甲醇2.0bht0.05卡波姆p9800.5三乙醇胺0.15水qs 100
[0390]
尽管局部用法是优选的给药途径，但根据本文描述的任何实施方式的化合物也可以肠胃外给药，即通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。皮下和肌肉内形式的肠胃外给药通常是优选的。适合用于此类给药的剂型可以通过常规技术来制
备。根据本文描述的任何实施方式的化合物也可以通过吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入给药。适合用于此类给药的剂型例如气溶胶制剂或计量吸入器，可以通过常规技术来制备。
[0391]
作为本发明的活性成分的根据本文描述的任何实施方式的化合物的剂量可以被改变，以便获得适合的剂型。所述活性成分可以以提供最佳药物疗效的剂量给药到需要此类治疗的受试者(动物和人类)。所述选择的剂量取决于所需治疗效果、给药途径和治疗持续时间。所述剂量将随着患者而变，取决于疾病的本质和严重程度、患者的体重、患者随后遵循的特殊饮食、同时使用的药物和本领域技术人员将会认识到的其他因素。
[0392]
在某些实施方式中，所述待给药的化合物的量可以在约0.1至约100mg/kg/天的范围内。通常，每天向所述患者例如人类给药0.1至10mg/kg体重之间的剂量水平。在某些实施方式中，所述治疗有效量在每天约0.1mg/kg体重、约0.2mg/kg体重、约0.3mg/kg体重、约0.4mg/kg体重、约0.5mg/kg体重、约0.6mg/kg体重、约0.7mg/kg体重、约0.8mg/kg体重、约0.9mg/kg体重、约1mg/kg体重、约5mg/kg体重、约10mg/kg体重、约15mg/kg体重、约20mg/kg体重、约25mg/kg体重、约30mg/kg体重、约35mg/kg体重、约40mg/kg体重、约45mg/kg体重、约50mg/kg体重、55mg/kg体重、约60mg/kg体重、约65mg/kg体重、约70mg/kg体重、约75mg/kg体重、约80mg/kg体重、约85mg/kg体重、约80mg/kg体重、约95mg/kg体重和约100mg/kg体重的下限与100mg/kg体重、约95mg/kg体重、约90mg/kg体重、约85mg/kg体重、约80mg/kg体重、约75mg/kg体重、约70mg/kg体重、约65mg/kg体重、约60mg/kg体重、约55mg/kg体重50mg/kg体重、约45mg/kg体重、约40mg/kg体重、约35mg/kg体重、约30mg/kg体重、约25mg/kg体重、约20mg/kg体重、约15mg/kg体重、约10mg/kg体重、约5mg/kg体重、约1mg/kg体重、约0.9mg/kg体重、约0.8mg/kg体重、约0.7mg/kg体重、约0.6mg/kg体重、约0.5mg/kg体重、约0.4mg/kg体重、约0.3mg/kg体重、约0.2mg/kg体重和约0.1mg/kg体重的上限之间。
[0393]
在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物以约0.01至约1000mg/天的每天总剂量给药到受试者。在某些实施方式中，所述每天总剂量为约0.1至约100mg/天。在某些实施方式中，所述每天总剂量在约0.01mg/天、约0.05mg/天、0.1mg/天、约0.5mg/天、约1mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约110mg/天、约120mg/天、约130mg/天、约140mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约170mg/天、约180mg/天、约190mg/天、约200mg/天、约210mg/天、约220mg/天、约230mg/天、约240mg/天、约250mg/天、约260mg/天、约270mg/天、约280mg/天、约290mg/天、约300mg/天、约310mg/天、约320mg/天、约330mg/天、约340mg/天、约350mg/天、约360mg/天、约370mg/天、约380mg/天、约390mg/天、约400mg/天、约410mg/天、约420mg/天、约430mg/天、约440mg/天、约450mg/天、约460mg/天、约470mg/天、约480mg/天、约490mg/天、约500mg/天、约510mg/天、约520mg/天、约530mg/天、约540mg/天、约550mg/天、约560mg/天、约570mg/天、约580mg/天、约590mg/天、约600mg/天、约610mg/天、约620mg/天、约630mg/天、约640mg/天、约650mg/天、约660mg/天、约670mg/天、约680mg/天、约690mg/天、约700mg/天、约710mg/天、约720mg/天、约730mg/天、约740mg/天、约750mg/天、约760mg/天、约770mg/天、约780mg/天、约790mg/天、约800mg/天、约810mg/天、约820mg/天、约830mg/天、约840mg/天、约850mg/天、约860mg/天、约870mg/天、约880mg/天、约890mg/天、约900mg/天、约910mg/天、约920mg/天、约930mg/天、约940mg/天、约950mg/天、约960mg/天、约970mg/天、约980mg/天、约990mg/天和约1000mg/天的下限与1000mg/天、约990mg/天、约980mg/天、约
970mg/天、约960mg/天、约950mg/天、约940mg/天、约930mg/天、约920mg/天、约910mg/天、约900mg/天、约890mg/天、约880mg/天、约870mg/天、约860mg/天、约850mg/天、约840mg/天、约830mg/天、约820mg/天、约810mg/天、约800mg/天、约790mg/天、约780mg/天、约770mg/天、约760mg/天、约750mg/天、约740mg/天、约730mg/天、约720mg/天、约710mg/天、约700mg/天、约690mg/天、约680mg/天、约670mg/天、约660mg/天、约650mg/天、约640mg/天、约630mg/天、约620mg/天、约610mg/天、约600mg/天、约590mg/天、约580mg/天、约570mg/天、约560mg/天、约550mg/天、约540mg/天、约530mg/天、约520mg/天、约510mg/天、约500mg/天、约490mg/天、约480mg/天、约470mg/天、约460mg/天、约450mg/天、约440mg/天、约430mg/天、约420mg/天、约410mg/天、约400mg/天、约390mg/天、约380mg/天、约370mg/天、约360mg/天、约350mg/天、约340mg/天、约330mg/天、约320mg/天、约310mg/天、约300mg/天、约290mg/天、约280mg/天、约270mg/天、约260mg/天、约250mg/天、约240mg/天、约230mg/天、约220mg/天、约210mg/天、约200mg/天、约190mg/天、约180mg/天、约170mg/天、约160mg/天、约150mg/天、约140mg/天、约130mg/天、约120mg/天、约110mg/天、约100mg/天、约90mg/天、约80mg/天、约70mg/天、约60mg/天、约50mg/天、约40mg/天、约30mg/天、约10mg/天、约1mg/天、约0.5mg/天、约0.1mg/天和约0.01mg/天的上限之间。
[0394]
应该理解，本公开的药物组合物不必定含有有效治疗所述病症的全部量的化合物，因为这种有效量可以通过给药此类药物组合物的多个分药剂来达到。所述化合物可以每天单剂给药，或以每天多剂(例如每天2、3、4、5个或更多个分药剂)的方案给药，使得每天总剂量相同。其盐的有效量可以作为根据本文描述的任何实施方式的化合物的有效量的比例来确定。类似的剂量应该适合于治疗本文中提到的其他待治疗的病症。通常，医学或制药领域的专业技术人员可以容易地确定适合的剂量。
[0395]
活性成分，即根据本文描述的任何实施方式的化合物，可以局部给药，以所述局部制剂的约0.001％w/w至约10％w/w给药。在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物为所述局部制剂的0.1％w/w、0.2％w/w、0.3％w/w、0.4％w/w、0.5％w/w、0.6％w/w、0.7％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w。在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物为所述制剂的1％w/w至2％w/w。每天局部剂量方案可以是约0.1mg至150mg根据本文描述的任何实施方式的化合物，每天给药1至4次。在某些实施方式中，每天局部剂量是0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、
147mg、148mg、149mg或150mg。初始剂量也可以使用动物模型，从体内数据来估算。可用于测试化合物治疗或预防上述各种不同疾病的功效的动物模型在本领域中是公知的。所述化合物可以根据处方医生的判断每周一次、每周几次(例如每隔天一次)、每天一次或每天几次给药。
[0396]
本领域技术人员还将认识到，根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的单个药剂的最佳量和间隔将由待治疗的病症的性质和程度、给药形式、途径和部位和待治疗的患者所决定，并且此类最佳值可以通过常规技术确定。本领域技术人员还将认识到，最佳治疗过程，即在确定的天数内每天给药的根据本文描述的任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药剂数目，可以由本领域技术人员使用常规的治疗过程确定试验来确定。
[0397]
制备式8的化合物的方法
[0398]
某些实施方式描述了一种制备式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
[0399][0400]
所述方法包括将式7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物去甲基化。
[0401][0402]
在某些实施方式中，所述方法还包括将式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
[0403][0404]
与式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物偶联，
[0405][0406]
以形成式7的化合物。
[0407]
在某些实施方式中，所述方法还包括将式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物硼化，
[0408][0409][0410]
以形成式5的化合物。
[0411]
在某些实施方式中，所述方法还包括将式3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物加氢，
[0412][0413]
以形成式4的化合物。
[0414]
在某些实施方式中，所述方法还包括将式2的酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用格氏试剂处理，
[0415][0416]
然后在酸性条件下消除水，以形成式3的化合物。
[0417]
在某些实施方式中，所述方法还包括将2,6-二羟基苯乙酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物烷基化，以形成式2的化合物。
[0418]
在某些实施方式中，将式7的化合物去甲基化以形成式8的化合物包括用三溴化硼处理所述式7的化合物。
[0419]
在某些实施方式中，将式7的化合物去甲基化以形成式8的化合物包括：a)用三溴化硼处理所述式7的化合物，以形成式7-1的化合物，
[0420][0421]
和b)将式7-1的化合物加氢，以形成式8的化合物。
[0422]
在某些实施方式中，将式7的化合物去甲基化以形成式8的化合物包括用氢溴酸处理所述式7的化合物。
[0423]
某些实施方式描述了一种制备式8的化合物的方法，
[0424][0425]
所述方法包括：
[0426]
a)将式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
[0427][0428]
与式5或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物偶联，以形成式7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0429][0430]
b)将式7的化合物去甲基化，以形成式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0431]
在某些实施方式中，根据本文描述的任何方法的式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
[0432][0433]
通过用三氟甲磺酰化试剂处理异喹啉-3-醇来制备。
[0434]
在某些实施方式中，根据本文描述的任何方法的式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，通过包括下述步骤的方法来制备：
[0435]
a)将2,6-二羟基苯乙酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物烷基化，以形成式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0436][0437]
b)将式2的酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用格氏试剂处理，然后在酸性条件下消除水，以形成式3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0438][0439]
c)将式3或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物加氢，以形成式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0440][0441]
d)将式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物硼化，以形成式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0442]
某些实施方式描述了一种制备式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
[0443]
[0444][0445]
所述方法包括：
[0446]
a)制备式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
[0447][0448]
其包括：
[0449]
1)将2,6-二羟基苯乙酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物烷基化，以形成式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0450][0451]
2)将式2的酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用格氏试剂处理，然后在酸性条件下消除水，以形成式3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0452][0453]
3)将式3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物加氢，以形成式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0454][0455]
4)将式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物硼化，以形成式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0456]
b)制备式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
[0457][0458]
其包括用三氟甲磺酰化试剂处理异喹啉-3-醇；和
[0459]
c)将式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物偶联，以形成式7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0460][0461]
d)将式7的化合物去甲基化，以形成式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0462]
其中步骤a和b可以以任何顺序进行或在不同反应容器中同时进行。
[0463]
在根据本文描述的任何方法的某些实施方式中，所述方法还包括纯化所述式8的化合物。在某些实施方式中，所述纯化包括将所述式8的化合物结晶。
[0464]
在任何给定情况下适合的量对于本领域技术人员来说将是显而易见的，或者能够通过常规实验确定。所述组合物通常以局部方式施用到受影响的区域，即局部施用到表现出临床异常的皮肤区域。
[0465]
除非另有指明，否则所有百分率均基于所述制备的最终组合物的重量百分数，并且总计等于100重量％。
实施例
[0466]
尽管已参考本发明的某些优选实施方式对本发明进行了相当详细的描述，但其他版本也是可能的。因此，随附的权利要求书的精神和范围不应限于本说明书中包含的描述和优选版本。本发明的各种不同实施方式将参考下面的非限制性实施例进行说明。下面的实施例仅用于说明目的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
[0467]
在实验描述中，可以使用下述缩略语：
[0468][0469][0470]
lcms标准方法a
[0471]
lc条件：
[0472]
·
uplc分析在沃特世(waters acquity)beh c182x50mm 1.7m柱上，在50℃下进行。
[0473]
·
使用部分回环(使针满溢)进样模式进样0.5ul样品。
[0474]
·
使用的梯度是：
[0475]
·
流动相a：水+0.20％v/v甲酸
[0476]
·
流动相b：乙腈+0.15％v/v甲酸
[0477]
·
时间％a％b流速
[0478]
·
分钟9551毫升/分钟
[0479]
·
1.10分钟1991毫升/分钟
[0480]
·
1.50分钟1991毫升/分钟
[0481]
·
uv检测由以40hz从210至350nm扫描的加和吸光度信号提供。
[0482]
·
ms条件：
[0483]
·
仪器：沃特世(waters acquity)
[0484]
·
系列号：c07sqd043w
[0485]
·
扫描模式：交替正/负电喷雾
[0486]
·
扫描范围：125-1000amu
[0487]
·
扫描时间：105msec
[0488]
·
扫描间延迟：20msec
[0489]
·
其他信息
[0490]
·
所有设备由沃特世公司(waters corp),马萨诸塞州米尔福德供应。
[0491]
·
每天至少一次运行并分析质量控制样品。
[0492]
lcms标准方法b
[0493]
·
流动相：a：水(0.01％tfa)b：acn(0.01％tfa)
[0494]
·
梯度：在1.5分钟内5％b提高到95％b
[0495]
·
95％b 1.8分钟，在0.01分钟内返回到5％b
[0496]
·
流速：2.0毫升/分钟
[0497]
·
柱：sunfire c18,4.6x50mm,3.5μm
[0498]
·
柱温：50℃
[0499]
·
检测：uv(280，140nm)和ms(esi，正模式，110至1000amu)lcms标准方法c
[0500]
·
流动相：a：水(10mm nh4hco3)b：acn
[0501]
·
梯度：在2分钟内5％b提高到95％b
[0502]
·
95％b 1.3分钟，在0.01分钟内返回到5％b
[0503]
·
流速：1.8毫升/分钟
[0504]
·
柱：xbridge c18，4.6x50mm，3.5μm
[0505]
·
柱温：40℃
[0506]
·
检测：uv(280，140nm)和ms(esi，正模式，110至1000amu)合成例
[0507]
专业技术人员将会认识到，如果本文描述的取代基与本文描述的合成方法不相容，则可以将所述取代基用在反应条件下稳定的适合的保护基团保护。所述保护基团可以在反应序列中的适合点处去除，以提供所需的中间体或目标化合物。适合的保护基团和使
用此类适合的保护基团保护和去保护不同取代基的方法对于本领域技术人员来说是公知的。在某些情况下，取代基可以被具体选择成在使用的反应条件下具有反应性。在这些情况下，所述反应条件将所选的取代基转变成另一个取代基，其可用作中间体化合物或者是目标化合物中的所需取代基。
[0508]
下面的反应图式中标注的通式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的合成可以如概述的来实现。
[0509]
缩略语如实施例部分中所定义。起始原料是可商购的，或者使用本领域技术人员已知的方法从可商购的起始原料制备。除非另有指明，否则所有温度以摄氏度为单位给出，所有溶剂具有可获得的最高纯度，并且所有反应在无水条件下在氩气环境中进行。
[0510]
本文的化合物可以使用下面的反应图式中说明的合成程序或利用专业有机化学家的知识来获得。该反应图式中提供的合成适用于使用适合的前体生产本发明的具有各种不同取代基的化合物，所述前体在需要时被适合地保护，以获得与本文概述的反应条件的相容性。如果需要，后续的去保护产生通常公开的性质的化合物。尽管反应图式仅以式(i)的化合物显示，但它说明了可用于制备本发明的化合物的方法。
[0511]
中间体(在本发明的化合物的制备中使用的化合物)也可以作为盐、溶剂化物或水合物存在。因此，对于中间体来说，短语“式(编号)的化合物”是指具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0512]
本发明还包括式(i)的化合物的各种不同氘代形式。附连到碳原子的每个可用氢原子可以独立地被氘原子代替。在某些实施方式中，根据本文描述的任何实施方式的化合物的一个或多个氢原子被氘代替。本领域普通技术人员将知道如何合成式(i)的化合物的氘代形式。
[0513]
正如本文中对反应图式进一步描述的，存在一种通式(i)
[0514][0515]
其中r
1-r6如前文为式(i)所定义。
[0516]
通用反应图式：
[0517][0518]
式(i)的化合物可以通过碳-碳形成，例如过渡金属催化的交联来制备。所述反应可以通过在催化剂例如与配体络合的pd(0)、ni(0)、pd(ii)或ni(ii)，包括但不限于pdcl2(dppf)、pd(pph4)4、pd(oac)2、pd2(dba)3、nicl2(dppf)和nicl2(pcy3)2存在下，有机硼酸或硼酸酯或三氟硼酸钾与卤化物或假卤化物例如三氟甲磺酸酯之间的水性铃木-宫浦偶联来实现。这种偶联反应在弱碱例如k2co3和na2co3、nahco3、cs2co3、k3po4、kf等存在下，在适合的溶
剂例如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二甲基甲酰胺等中进行。适合的碱、配体、溶剂和反应条件例如时间、温度、压力、气体的选择(例如惰性气体)、反应整理、纯化等的选择，对于本领域技术人员来说是已知的。
[0519]
本发明的一个方面是一种制备式(i)的化合物的方法。如果在转化期间使用了任何保护基团，最终的式(i)的化合物可以通过从其前体去保护来制备。本领域技术人员公知的适合的羟基保护基团可以在greene(参见上文)中找到。去甲基化的一个此类实例可以是使用三溴化硼，在适合的有机溶剂例如二氯甲烷中，在-78℃至+20℃、优选地约-20℃至0℃下约0.5-72小时。通过薄层层析或高压液相色谱监测反应的进展。当反应完成时，将它用适合的溶剂例如甲醇在-78℃至+20℃、优选地-20℃至10℃下缓慢淬灭，并在室温继续搅拌约1-4小时。任选地随后添加水。通过蒸馏除去过量溶剂。将在这里得到的残留物通过典型的正相或反相色谱和在适合的溶剂中重结晶进行纯化。
[0520]
式(i)的化合物可以从式(i)的前体例如本文描述的式(a)，通过在适合的催化剂例如5或10％碳载钯存在下，在氢气气氛和环境温度下，在适合的有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等中加氢来获得。
[0521]
通用中间体1：3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯甲酸
[0522][0523]
步骤1.3,5-二羟基-4-异丙基苯甲酸三乙胺盐
[0524]
将3,5-二羟基苯甲酸(40g，0.26mol，1.0当量)装入1l三颈圆底烧瓶(rbf)，然后在室温下装入浓硫酸(160ml，4倍体积)。在搅拌的同时向所述混合物添加水(20ml，0.5倍体积)。将悬液加热至60-65℃，然后在约10分钟时间段内向反应逐滴添加2-丙醇(25.0ml，0.32mol，1.25当量)。将透明反应混合物在60-65℃搅拌4-8小时并冷却至室温(约20℃)。将反应混合物缓慢转移到装备有顶置式搅拌器的第二个3l三颈圆底烧瓶(rbf)中处于10℃的氢氧化钠水溶液中。将第二个rbf中的氢氧化钠水溶液温度维持在10-30℃之间。将反应混合物烧瓶用水冲洗以完全转移，添加叔丁基甲基醚(tbme，320ml，8倍体积)，加热至20-25℃并搅拌约30分钟。将两层分离，并将水层用tbme萃取(2x 160ml，4倍体积)。向合并的tbme层添加酒石酸钾钠溶液(1n，160ml，4倍体积)，并在20-25℃下搅拌至少40分钟。将两层分离，将有机层通过-100目活性炭darco g-60，并将碳滤饼用tbme洗涤。向tbme层添加2-丙醇(90ml，2.25倍体积)，然后在20-25℃下，在约15分钟的时间段内向混合物(tbme层+2-丙醇的溶液)逐滴添加三乙胺(36.2ml，1.0当量)，并搅拌至少2.5h。通过过滤分离产物，并用tbme冲洗滤饼。将标题产物在烤箱中在40-50℃干燥过夜。hplc纯度：98％。
[0525]
步骤2.3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯甲酸
[0526]
将3,5-二羟基-4-异丙基苯甲酸三乙胺盐(50.0g，0.17mol，1.0当量)装入1l三颈圆底烧瓶(rbf)，然后在室温下添加叔丁基甲基醚(tbme，250ml)和2-甲基四氢呋喃(2me-thf，125ml)。在搅拌下向混合物添加乙酸酐(38.1ml，0.4mol，2.4当量)和三乙胺(46.9ml，0.34mol，2.0当量)。将悬液加热至60-65℃并搅拌6-20小时，或直至通过3分钟快速液相色谱法(lc)认为反应完成。将混合物冷却至室温(约20℃)，在维持反应混合物的温度在20-30
℃之间的同时缓慢添加6n盐酸(6n hcl，175ml)，并搅拌至少15分钟。将两层分离，将有机层用水(100ml)洗涤并在减压下蒸发，直至在烧瓶中留下约3.0倍体积。添加甲苯(200ml)并蒸发，直至在烧瓶中留下约2倍体积。添加甲苯(75ml)，将混合物加热至75-80℃并搅拌至少30分钟。将产物悬液冷却至室温(约20℃)，添加环己烷(200ml)并在15-20℃下搅拌至少3小时。通过过滤分离产物并将滤饼用环己烷冲洗。将标题产物在烤箱中在40-50℃干燥过夜。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 13.07-13.40(br.s,1h),7.54(s,2h),3.07-3.23(sep.,1h),2.35(s,6h),1.18(d,j＝7hz,6h)；hplc纯度：97％。
[0527]
通用中间体2：2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷
[0528][0529]
标题化合物按照文献中报道的方法制备(xuebin liao,levi m.stanley和john f.hartwig,j.am.chem.soc.2011,133,2088
–
2091)。
[0530]
通用中间体3：5-溴-2-(叔丁基)苯酚
[0531][0532]
标题化合物通过美国专利号5,919,970中报道的方法制备。
[0533]
通用中间体4：4-环戊基-3,5-双(甲氧基甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯
[0534]
步骤1
[0535]
在0℃下向4-溴-3,5-二羟基苯甲酸(4.06g，17.42mmol)和n,n-二异丙基乙胺(17.65ml，101mmol)在dcm(45.9ml)中的搅拌的溶液添加甲氧基甲基氯(5.96ml，78mmol)。允许反应混合物升温至rt并搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(40ml)淬灭。分离有机层，将水层用二氯甲烷萃取(3x 40ml)。将合并的有机萃取物在硫酸钠上脱水，过滤并浓缩。将残留物用80克isco牌硅胶柱纯化，并用10-100％etoac/庚烷(60ml/min)洗脱，得到作为无色无定形固体的所需化合物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δppm 7.54(s,2h),5.50(s,2h),5.33(s,4h),3.57(s,3h),3.55(s,6h)；lcms方法a：tr＝0.84分钟,92％；ms(esi):m/z无明确质量。
[0536]
步骤2
[0537]
在-78℃下向4-溴-3,5-双(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲氧基甲基酯(1.055g，2.89mmol)在二氯甲烷(dcm，20.64ml)中的搅拌的溶液添加dibal-h(1m，在己烷中，8.67ml，8.67mmol)。将反应混合物升温至0℃，搅拌30分钟，然后反复地用乙酸乙酯(1ml)和meoh(4ml)淬灭。添加饱和酒石酸钾钠水溶液(40ml)，并将得到的混合物剧烈搅拌过夜。将层分离，并将水层用二氯甲烷萃取(3x 50ml)。将合并的有机萃取物在硫酸钠上脱水，过滤并浓缩。将残留物用24克isco牌硅胶柱纯化，并用10-100％乙酸乙酯/庚烷(35毫升/分钟)洗脱，得到作为无色油状物的所需产物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δppm 6.87(s,2h),5.28(s,4h),4.66(s,2h),3.54(s,6h)；lcms方法a：tr＝0.64分钟,94％；ms(esi):m/z无明确质量。
[0538]
步骤3
[0539]
将(4-溴-3,5-双(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(490mg，1.595mmol)和二氧化锰(1387mg，15.95mmol)在二氯甲烷(dcm，31.908ml)中的溶液在rt搅拌12小时。将混合物用二乙醚稀释，通过硅藻土垫过滤，并用二乙醚洗涤。将滤液浓缩，得到作为无色无定形固体的所需化合物纯产物。lcms方法a：tr＝0.78分钟,100％；ms(esi):m/z307.35(m+2)
+
[0540]
步骤4
[0541]
在密封管中装入4-溴-3,5-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(322mg，1.055mmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(320μl，1.583mmol)、1n碳酸氢钠(3590μl)、1,4-二噁烷(8974μl)和四(三苯基膦)钯(0)(51.7mg，0.045mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜，冷却，并在etoac与水之间分配。分离有机相，并将水层用etoac萃取。将合并的有机相在硫酸钠上脱水，过滤并浓缩。将残留物用12克isco牌硅胶柱纯化，并用10-100％etoac/庚烷(30ml/min)洗脱，得到作为亮黄色无定形固体的所需产物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δppm 9.92(s,1h),7.32(s,2h),5.88(t,j＝2hz,1h),5.22(s,4h),3.50(s,6h),2.66-2.77(m,2h),2.57(ddd,j＝10,5,2hz,2h),2.04(t,j＝7hz,2h)；lcms方法a：tr＝0.94分钟,98％；ms(esi):m/z 293.5(m+h)
+
步骤5
[0542]
将4-(环戊-1-烯-1-基)-3,5-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛(252mg，0.862mmol)溶解在含有催化量的氯化铵(4.61mg，0.086mmol)的甲醇(3451μl)和原甲酸三甲酯(2382μl，21.55mmol)的混合物中。将所述混合物在65℃搅拌2.5h或直至通过nmr测量到苯甲醛已被耗尽。将反应混合物冷却至rt，并用三乙胺(481μl，3.45mmol)逐滴处理。在rt搅拌5分钟后，添加水(1.5ml)，并将混合物用二乙醚(1.5ml)稀释。分离有机相，并将水性相用二乙醚萃取(3x 10ml)。将有机相用水(10ml)洗涤，在硫酸钠上脱水，过滤并浓缩。将残留物溶解在乙醇(3451μl)中，并在氢气气氛(40psi)下在10％碳负载钯(22.93mg，0.216mmol)存在下搅拌17.5h。lcms揭示出约28％转变成所需产物并且约59％为残留的起始原料。添加额外的碳负载钯(22.93mg，0.216mmol)，并将反应在氢气气氛下(40psi)重新进行另外的6.5h(总共24h)。将反应混合物过滤并蒸发。将粗残留物溶解在四氢呋喃(thf，2.374ml)和2n h2so4(2.374ml)的1:1混合物中，并在rt搅拌2h。将混合物用etoac(1.5ml)和水(1.5ml)稀释并分离有机相。将水性相用etoac萃取(3x 10ml)，并将有机相用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，在硫酸钠上脱水，过滤并浓缩。将残留物用12克isco牌硅胶柱纯化并用0-100％etoac/庚烷(30ml/min)洗脱，得到作为无色无定形固体的所需产物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δppm 9.89(s,1h),7.30(s,2h),5.26(s,4h),3.77(m,1h),3.52(s,6h),1.79-2.04(m,6h),1.63-1.76(m,2h)；lcms方法a：tr＝1.01分钟,92％；ms(esi):m/z 295.5(m+h)
+
50％meoh在含有0.01％tfa的水中)。将级分合并并浓缩。将残留物在水中重结晶并通过冻干进行干燥，得到作为白色固体的3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉(90mg，0.190mmol，52.8％得率)。lcms方法a：tr＝1.81分钟,61％；ms:m/z 307.9(m+h)
+
步骤3a方法a
[0553]
在0℃下向3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉(90mg，0.293mmol)在二氯甲烷(dcm，2ml)中的溶液添加bbr3(0.138ml，1.464mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，并通过反相层析进行纯化(combiflash 50g反相c18柱；使用meoh载样；用30分钟s内20-50％meoh/水和10mm tfa洗脱)。将含有产物的适合级分合并，在水中重结晶并通过冻干进行干燥，得到作为黄色固体的标题化合物2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(80mg，0.272mmol，93％得率)。1h nmr(400mhz,meod)δ9.65(s,1h),8.48(s,1h),8.44(d,1h),8.26(d,1h),8.16(t,1h),7.96(t,1h),6.83(s,2h),3.63(sep.,1h),1.37(d,6h)；lcms
[0554]
方法a：tr＝1.79分钟,100％；ms:m/z 280.2(m+h)
+
[0555]
步骤3b方法b
[0556][0557]
步骤3b-1
[0558]
向3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉(3.8g，12.36mmol)在二氯甲烷(dcm，2ml)中的溶液添加bbr3(5.84ml，61.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。将溶液真空浓缩，用饱和nahco3稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，在naso4上脱水并浓缩以给出所需化合物，其不需进一步纯化直接使用。lcms方法b：tr＝1.88分钟,53％；ms(esi):m/z 359.5(m+2)
+
[0559]
步骤3b-2
[0560]
向4-溴-2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(3.4g，9.49mmol)在甲醇(30ml)中的溶液添加10％pd/c((400mg)。将混合物在h2气氛下在室温搅拌1h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，给出2.7g粗产物，将其通过反相层析进行纯化(c18柱；流动相，a：10mm tfa水溶液；b：meoh；梯度：10min，9-71％b)，得到作为灰色固体的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇)。1h nmr(500mhz,meod)δ9.26(s,1h),8.10(d,1h),8.06(s,1h),7.96(d,1h),7.79(t,1h),7.66(t,1h),6.97(s,2h),3.59(sep.,1h),1.37(d,6h)；lcms方法b：tr＝2.08分钟,98.4％；ms(esi):m/z 280.0(m+h)
+
[0561]
实施例1b 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇方法b
[0562][0563]
阶段0：异喹啉-3-基三氟甲磺酸酯
[0564]
将dcm(6体积)装入反应器中，然后添加异喹啉-3-醇(1.0当量)、et3n(1.45当量)和n-苯甲基-双-三氟甲磺酰亚胺(1.1当量)。将反应混合物在20-35℃搅拌2-3h。完成后，向反应混合物添加水(10体积)，并搅拌15分钟。分离有机层和水层。将有机层用水(10体积)洗涤。分离有机层和水层，并将有机层在na2so4上脱水。然后将有机层过滤以除去na2so4，并在减压下在35-40℃下浓缩，得到作为黑色液体的粗品。将粗品装入反应器中。添加乙酸乙酯(6.0体积)，然后添加炭(0.1w/w)。将内含物加热至55-60℃持续30分钟，然后冷却至20-35℃。将内含物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤(5体积)。将合并的有机层在减压下在40-45℃浓缩，得到深棕色液体。将所述深棕色液体装入反应器中，然后添加庚烷(20体积)，并将内含物加热至60-65℃1h。将内含物在60-65℃下通过一层硅藻土(lot-2)过滤，并用庚烷(5体积)洗涤。将合并的庚烷层在减压下在40-45℃浓缩，得到作为浅黄色液体的所需产物化合物6，其在2-8℃下变成固体。阶段1：1-(2,6-二甲氧基苯基)乙酮
[0565]
在20-35℃下将2,6-二羟基苯乙酮(1.0当量)和碳酸钾(5.0当量)转移到丙酮(14
体积)中。在相同温度下向内含物添加硫酸二甲酯(2.5当量)。将内含物加热至60-65℃(回流)2-3h，并通过ipc-hplc监测。将反应混合物冷却至20-35℃，过滤出盐并用丙酮(5体积)冲洗。将合并的有机层在减压下浓缩，得到液体粗产物。向所述粗品材料添加水(30体积)，并将混合物在20-35℃搅拌1h。过滤出得到的固体并用水(5体积)洗涤，将湿滤饼转移到圆底烧瓶中。添加饱和nahco3(10体积)，并将内含物搅拌1h。将内含物过滤以除去固体，将所述固体用水清洗(lot-3，5体积)，得到作为灰白色固体的产物化合物2。然后将所述固体在40-45℃干燥，直至kf读数显示《1％。阶段2：1,3-二甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)苯
[0566]
在氮气和20-35℃下向圆底烧瓶添加memgbr(1.4m，1.5当量)。将内含物冷却至0-10℃。然后向所述冷却的格氏溶液添加溶解在thf(10体积)中的化合物2(1.0当量)的溶液，同时将温度维持在0-10℃。将反应混合物升温至室温，并搅拌2h。2h后，将反应混合物冷却至0-10℃。添加4n hcl溶液，允许内含物升温至室温并继续搅拌2h。随后，添加乙酸乙酯(7体积)，并将内含物搅拌30分钟。允许层分离，并将水层用乙酸乙酯(3.5体积)萃取。将有机级分合并并用水(10体积)洗涤。允许层分离，舍弃水层，并将有机层再次用水(10体积)洗涤。允许层分离，舍弃水层，并将有机层用饱和nahco3(10体积)洗涤。再次允许层分离，舍弃饱和nahco3层，并将有机层用水(10体积)洗涤最后一次。将有机层在na2so4上脱水。脱水后，过滤掉硫酸钠，并在在减压下在40-45℃除去溶剂，得到作为液体粗品的1,3-二甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)苯化合物3，其被原样用于下一阶段中。
[0567]
阶段3：2-异丙基-1,3-二甲氧基苯
[0568]
将乙酸乙酯(10体积)装入反应器中，然后添加1,3-二甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)苯(1.0当量)，并将内含物在25-35℃搅拌，直至它变成透明溶液。向反应器添加10％pd/c(0.1w/w)，并将内含物在真空下净化，然后置于h2下。然后将内含物在25-35℃搅拌4h。然后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(5体积)洗涤。将合并的有机级分在真空下在40-45℃缩减体积，得到作为液体粗品的2-异丙基-1,3-二甲氧基苯化合物4，其被原样用于下一阶段中。
[0569]
阶段4：2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0570]
将thf(7体积)装入反应器中，并用n2脱气30分钟。将铱催化剂(0.0081当量)、催化剂配体(0.017当量)、双-频哪醇基二硼(1.0当量)和2-异丙基-1,3-二甲氧基苯(1.0当量)依次添加到反应器。将反应混合物在80℃回流60h。将内含物通过硅藻土(0.5w/w)过滤，并用乙酸乙酯(2.5体积)洗涤。将合并的有机层在真空和40-45℃下缩减体积，得到作为黏稠黑色糖浆的粗产物，将其从己烷(5体积)结晶，给出作为浅棕色固体的2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷化合物5。
[0571]
阶段5：3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉
[0572]
将1,4-二噁烷(8体积)和水(2体积)装入反应器中并脱气20分钟。将化合物6(1.3当量)装入反应器中并脱气10分钟。添加2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物5，阶段4产物，1.0当量)，并将内含物继续脱气10分钟，然后添加钯催化剂(0.1当量)。将内含物继续脱气15分钟，然后加热至85-89℃3h。将反应混合物冷却至20-35℃，并将水(20体积)装入反应器中，将内含物搅拌1-2h。将内含物通过布氏漏斗过滤，用水(5体积)洗涤，得到粗品黑色固体。将所述固体转移到乙酸乙酯(10体积)
中并装入反应器中。将炭(0.5w/w)装入反应器中，然后将内含物加热至60-70℃1h。将内含物冷却至20-35℃，通过硅藻土过滤，并将固体用乙酸乙酯(2.5体积)洗涤。将合并的有机层在减压下在40-45℃浓缩，给出黏稠液体。向所述液体添加庚烷(1.0体积)并蒸馏。添加庚烷(0.5体积)并再次蒸馏，得到作为棕色固体的3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉化合物7。
[0573]
阶段6：2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇
[0574]
将2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇化合物7(1.0当量)装入反应器中，并在20-35℃下添加乙酸中的33％hbr(15体积)。将内含物加热至95-100℃24h。然后将内含物转移到含有水(25体积)的第二个反应器中，并在20-35℃搅拌2h。通过布氏漏斗过滤形成的盐，并用水(5体积)冲洗。将湿的盐滤饼添加到反应器中。向反应器添加乙酸乙酯(10体积)，然后添加饱和nahco3溶液(10体积)。将内含物在20-35℃搅拌30分钟。停止搅拌并允许层分离。倾倒掉水层，并将有机层用水(10体积)洗涤。允许相分离，抽出水层，并将有机层在na2so4上脱水。过滤掉硫酸钠，并用乙酸乙酯(5体积)清洗。将合并的有机层在真空下在40-45℃缩减体积，得到作为深黑色固体的粗品游离碱。将所述粗品游离碱装入反应器中，然后在20-35℃下装入乙酸乙酯(6.7体积)、二氧化硅(1.0w/w)，最后是炭(1.0w/w)。将内含物加热至60-70℃1h，然后冷却至20-35℃。将内含物通过硅藻土(0.5w/w)过滤，并用乙酸乙酯(3.35体积)洗涤。将合并的有机层通过蒸馏缩减体积，得到胶质固体。将庚烷(1.34体积)装入反应器，并将内含物再次蒸馏。将庚烷再次(1.34体积)装入反应器，并将内含物蒸馏，得到浅棕色固体。在20-35℃下将1,4-二噁烷(10体积)、二氧化硅(1.0w/w)和炭(1.0w/w；noret cgp)装入反应器。将内含物加热至60-70℃1h，然后冷却至20-35℃。将内含物通过硅藻土过滤(0.5w/w)，并用1,4-二噁烷(lot-2，3x 5体积)洗涤。将合并的有机层在真空和40-45℃下缩减体积，得到作为灰白色固体的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇，即式8的化合物。
[0575]
阶段7：2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇
[0576]
式8将的化合物2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇装入反应器，然后在20-35℃下装入异丙醇。将所述非均质混合物加热至65-70℃，直至它变成透明溶液，然后在65-70℃下在20-30分钟的时间段内缓慢添加庚烷(16体积)。将反应混合物在65-70℃维持1h，然后冷却至0-5℃并保持1h。在20-35℃下过滤出固体并用庚烷(2体积)洗涤，得到作为灰白色固体的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇。
[0577]
实施例2 3-(3-氨基丙氧基)-2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯酚，双-三氟乙酸盐
[0578]
在室温和磁力搅拌下，在2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(185mg，0.662mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(dmf，4ml)中的溶液中添加60％氢化钠油分散系(35mg，0.875mmol)。在氢气产生停止后，添加(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(178mg，0.748mmol)。将得到的混合物在50℃加热过夜。lcms揭示出存在起始原料、单烷基化和二烷基化产物的混合物(几乎1:1:1)。将混合物冷却，用水(25ml)淬灭并过滤，以收集灰绿色固体。将粗品材料溶解在meoh中，并通过gilson prep-hplc进行纯化[酸性luna在agilent eclipse plus c18柱(5μm，30x50 mm)上，梯度30-60％乙腈/水和0.1％tfa，47ml/min流速，14分钟运行时间，从3.5min至4.2min收集级分]。将在lcms上m/z＝437.5(m+1)
+
的从相应的级分蒸发的残留物溶解在dcm(5ml)中，并用tfa(1ml)在rt处理过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干，得
到作为黄色无定形固体的所需化合物。1h nmr(400mhz,methanol-d4)ppm 9.76(s,1h),8.61(s,1h),8.48(d,j＝8hz,1h),8.29(d,j＝8hz,1h),8.19(t,j＝7hz,1h),7.97(t,j＝7hz,1h),6.98-7.11(m,2h),4.26(t,j＝6hz,2h),3.69(dt,j＝14,7hz,1h),3.24(t,j＝8hz,2h),2.18-2.35(m,2h),1.37(d,j＝7hz,6h)；lc/ms:m/z＝337.3(m+1)
+
,tr＝0.52min,100％。
[0579]
实施例3n-(2-氨基乙基)-3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)异喹啉-6-甲酰胺
[0580]
步骤1
[0581]
将6-溴异喹啉-3(2h)-酮(5g，22.32mmol)、pdcl2(dppf)(1.633g，2.232mmol)和et3n(6.22ml，44.6mmol)在甲醇(10ml)中的混合物置于压力容器中。将所述容器用氮气吹扫三次，装入300kpa一氧化碳，并在100℃加热20h。将反应混合物冷却并浓缩，给出作为黄色固体的粗品3-氧代-2,3-二氢异喹啉-6-羧酸甲酯，其被直接用于下一步骤中。lcms:m/z＝204.0,tr＝1.19min。
[0582]
步骤2
[0583]
在密封管中，将3-氧代-2,3-二氢异喹啉-6-羧酸甲酯(1g，2.461mmol)和吡啶(0.389g,4.92mmol)在pocl3(5ml)中的溶液在160℃搅拌16h。将混合物冷却并倾倒在冰-水(20ml)中。将固体过滤并溶解在乙酸乙酯(30ml)中。将滤液用乙酸乙酯(10ml x 3)萃取。将合并的有机相用水/盐水洗涤，在na2so4上脱水并真空浓缩。将残留物在硅胶(30g)上使用石油醚/二氯甲烷/甲醇(1/1/0.05)通过柱层析进行纯化，得到作为黄色固体的3-氯异喹啉-6-甲酸甲酯(130mg，0.557mmol，22.64％得率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm＝9.34(s,1h),8.67(s,1h),8.30(d,j＝12.0,2h),8.14(d,j＝8.8,1h),3.96(s,3h)；lcms:m/z＝221.9,tr＝1.57min。
[0584]
步骤3
[0585]
将3-氯异喹啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.451mmol)、2-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(145mg，0.474mmol)、na2co3(143mg，
1.354mmol)和pdcl2(dppf)(33.0mg，0.045mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(1.0ml)中的混合物在氮气下在100℃搅拌16h。在减压下除去溶剂。lcms:m/z＝365.9(m+1)
+
,tr＝1.94min,80％。将粗产物(150mg)直接用于下一步骤中。
[0586]
步骤4
[0587]
将3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉-6-羧酸甲酯(150mg，0.410mmol)和naoh(49.3mg，1.231mmol)在thf(4ml)和水(4.00ml)中的混合物在氮气下在rt搅拌16hr，然后用水(10ml)稀释。将混合物用乙酸乙酯(15ml x 3)洗涤，用1n hcl调整到ph 1-2，并用乙酸乙酯萃取(15ml x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，在na2so4上干燥并真空浓缩，得到作为浅黄色固体的3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉-6-甲酸(100mg)。将粗产物用于下一步骤。lcms:m/z＝351.9(m+1)
+
,tr＝1.72min,82％。
[0588]
步骤5
[0589]
将3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉-6-羧酸(100mg，0.285mmol)、hatu(162mg，0.427mmol)和diea(0.149ml，0.854mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(dmf，5ml)中的溶液在氮气下在rt搅拌1小时。添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(54.7mg，0.341mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，用冰水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯萃取(15ml x 5)。将合并的有机相用水/盐水洗涤，在na2so4上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过制备hplc进行纯化(gemini c18150 x 21.2mm，5um，一次进样，流动相：acn-h2o，梯度：10-60％)，得到作为浅黄色固体的(2-(3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉-6-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.135mmol，47.3％得率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm＝9.47(s,1h),8.79(t,1h),8.56(s,1h),8.53(s,1h),8.22(d,j＝8.8,1h),8.04(d,j＝8.4,1h),7.49(s,2h),6.98(t,1h),3.91(s,6h),3.64-3.57(m,1h),3.37(dd,2h),3.17(d,j＝5.6,2h),1.39(s,9h),1.28(d,j＝7.2,6h)；lcms:m/z＝493.8(m+1)
+
,tr＝1.77分钟,95％。
[0590]
步骤6
[0591]
在氮气气氛中，在-30℃下向(2-(3-(4-异丙基-3,5-二甲氧基苯基)异喹啉-6-甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.122mmol)在dcm(10ml)中的搅拌的溶液添加bbr3(0.575ml，6.08mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，倾倒下冰上，用naoh(1n)中和直至ph＝7，并用etoac(10ml x 5)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在na2so4上脱水并浓缩。将建黄色残留物通过制备hplc进行纯化(gemini c18150 x 21.2mm 5um，流动相：acn-h2o和0.1％tfa，梯度：10-30％)，得到作为黄色固体的n-(2-氨基乙基)-3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)异喹啉-6-甲酰胺(30mg，0.080mmol，66.2％得率)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm 9.42(s,1h),9.26(s,1h),8.56(s,1h),8.41(s,2h),8.20(d,j＝8.4,1h),8.11(s,1h),8.05(d,j＝8.4,1h),7.15(s,2h),4.20(brs,2h),3.54
–
3.47(m,3h),3.00(s,2h),1.29(d,j＝6.8,6h)；lcms:m/z＝365.9(m+1)
+
,tr＝1.200分钟,98.7％。
[0592]
实施例4：2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的晶型筛选
[0593]
对2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇进行晶型筛选。所述筛选由使用60种溶剂系统的约160个实验组成，并鉴定到16种不同的晶型，包括：非溶剂化形式(a组)；两种水合物形式(m和h组)；8种稳定的有机溶剂化物；和5种推测的有机溶剂化物，其在环境条件下不稳定并转变成其他形式。
[0594]
在所述总共约160个实验中，83个实验产生用于分析的固体。其中，39个实验产生a
组非溶剂化形式(也被称为形式2)；22个产生无定形材料；只有5个产生水合物(3个h组，2个m组)；并且其余的17个产生剩余的13种观察到的形式之一。这些结果直观地显示在下面的表1和2中。
[0595]
表1：浆液催熟、冷却和蒸发结晶的产物
[0596][0597]
[0598][0599]1变色；2没有足够的用于分析的固体；3纯化的灰白色固体a＝非溶剂化物；b＝mecn/水溶剂化物；c＝丙酮溶剂化物；d＝dmf溶剂化物；e＝1,4-二噁烷/水溶剂化物；f＝丁酮溶剂化物(推测的)；g＝thf/水溶剂化物；h＝水合物；i＝etoac溶剂化物(推测的)；j＝dmc溶剂化物(推测的)；k＝dmso溶剂化物(推测的)；l＝1-丁醇溶剂化物；m＝水合物(当规模放大时)；n＝thf溶剂化物；o＝thf溶剂化物(推测的)；p＝mtbe溶剂化物；ns＝无固体；ne＝未实验
[0600]
表2：溶剂/反溶剂结晶的产物
[0601]
#溶剂反溶剂组1meoh二乙醚ns2meoh异丙基醚ns3meohmtbens4ipa二乙醚无定形
5ipa异丙基醚ns6ipamtbens7etoac二乙醚ns8etoacmtbens9etoac戊烷a10dmso水k11dmsomtbens12dmso甲苯ns
[0602]
a＝非溶剂化物；k＝dmso溶剂化物(推测的)；ns＝无固体
[0603]
某些实施方式描述了一种制备式(i)的化合物的方法，所述方法包括将式(a)的化合物或其盐
[0604][0605]
其中，
[0606]
r3选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的c
4-6
环烯基、卤素、氰基、-c(o)or8、-nr9r
10
、-s(o)2nr9r
10
、-c(o)r
11
、-or
12
、-s(o)
n r
13
和任选取代的杂环组成的组；
[0607]
r8独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0608]
r9和r
10
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基，或者r9和r
10
与它们附连到的氮原子一起形成5-7员环状饱和或不饱和环；
[0609]r11
独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-nr9r
10
和-or
12
组成的组；
[0610]r12
和r
13
中的每一者独立地选自由h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；
[0611]
r6选自h、卤素、羟基、烷氧基、任选取代的c
1-6
烷基、卤代烷基；任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基和任选取代的芳基c
1-6
烷基；
[0612]
n是具有0、1或2的值的整数；
[0613]
s是具有0、1或2的值的整数；
[0614]
t是具有0至6的值的整数；
[0615]r5c
选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基、-c(o)or
14
、-c(o)nr
15r16
、芳基和-c
1-6
烷基芳基组成的组；
[0616]r14
独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0617]r15
和r
16
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组，或者r
15
和r
16
与它们附连到的氮一起形成5-7员环状饱和或不饱和环；
[0618]r4c
选自由h、卤素、氰基、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-(cr
18r19
)
t
coor8、-(cr
18r19
)
t
oc(o)r8、-(cr
18r19
)
t
nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
c(o)nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
nr9c(o)r8、-(cr
18r19
)
t
s(o)2nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
cor
11
、-(cr
18r19
)
t
ch(o)、-(cr
18r19
)
t
or
12
、-(cr
18r19
)
t
s(o)
sr13
、任选取代的杂环和任选取代的杂环c
1-6
烷基组成的组；并且
[0619]r18
和r
19
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0620]
用三溴化硼溶解在适合的有机溶剂例如二氯甲烷中，搅拌处理足够的时间和温度，然后添加适合的醇例如ch3oh，得到其中r6是氢的式(i)的化合物。
[0621]
本发明的另一方面是一种用于制备式(i)的化合物的方法，所述方法包括将式(b)的化合物或其盐
[0622][0623]
其中，
[0624]
r3选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的c
4-6
环烯基、卤素、氰基、-c(o)or8、-nr9r
10
、-s(o)2nr9r
10
、-c(o)r
11
、-or
12
、-s(o)
n r
13
和任选取代的杂环组成的组；
[0625]
r8独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0626]
r9和r
10
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组，或者r9和r
10
与它们附连到的氮原子一起形成5-7员环状饱和或不饱和环；
[0627]r11
独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-nr9r
10
和-or
12
组成的组；
[0628]r12
和r
13
中的每一者独立地选自由h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；
[0629]
n是具有0、1或2的值的整数；
[0630]
s是具有0、1或2的值的整数；
[0631]
t是具有0至6的值的整数；
[0632]r5b
选自由h、卤素、任选取代的c
1-6
烷基、-c(o)or
14
、-c(o)nr
15r16
、芳基和-c
1-6
烷基芳基组成的组；
[0633]r14
独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基
和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0634]r15
和r
16
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组，或者r
15
和r
16
与它们附连到的氮一起形成5-7员环状饱和或不饱和环；
[0635]r4b
选自h、卤素、氰基、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-(cr
18r19
)
t
coor8、-(cr
18r19
)
t
oc(o)r8、-(cr
18r19
)
t
nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
c(o)nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
nr9c(o)r8、-(cr
18r19
)
t
s(o)2nr9r
10
、-(cr
18r19
)
t
cor
11
、-(cr
18r19
)
t
ch(o)、-(cr
18r19
)
t
or
12
、-(cr
18r19
)
t
s(o)
sr13
、任选取代的杂环和任选取代的杂环c
1-6
烷基；并且
[0636]r18
和r
19
中的每一者独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0637]
在加氢条件下，例如用5-10％碳载钯，在氢气气氛和环境温度下，在适合的有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中处理，以得到其中r6是氢的式(i)的化合物。
[0638]
本发明的另一方面是一种式(ii)的新的中间体化合物
[0639][0640]
其中
[0641]
r1和r2中的每一者独立地选由自oh、or7和h组成的组，前提是r1和r2中的至少一者是-oh或-or7；
[0642]
r7独立地选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基、芳基c
1-6
烷基和酰基组成的组；
[0643]
r3选自由任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的c
4-6
环烯基、卤素、氰基、-c(o)or8、-nr9r
10
、-s(o)2nr9r
10
、-c(o)r
11
、-or
12
、-s(o)
n r
13
和任选取代的杂环组成的组；
[0644]
r8选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基组成的组；
[0645]
r9和r
10
中的每一者独立地选自h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基c
1-6
烷基，或者r9和r
10
与它们附连到的氮原子一起形成5-7员环状饱和或不饱和环；
[0646]r11
独立地选自由h、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
2-6
烯基、任选取代的c
2-6
炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基、任选取代的c
3-6
环烷基、-nr9r
10
和-or
12
组成的组；
[0647]r12
和r
13
中的每一者独立地选自由h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c
1-6
烷基和任选取代的c
3-6
环烷基组成的组；
180细胞用dpbs清洗两次，然后接种到96孔微孔板中(50,000个细胞/孔)并使其其附着。添加ficz或tcdd作为激动剂，并在2小时后添加制备的化合物(在完全培养基中2倍工作浓度，)。将细胞温育约20小时，然后测试化合物竞争ficz或tcdd诱导的ahr活化的能力，作为评估潜在的变构或部分激动剂活性的手段。如上所述在温育的最后一小时添加liveblazer fret b/gβ-内酰胺酶底物，并使用96孔微孔板读板器测量蓝色/绿色荧光。
[0664]
发现以2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇为代表的本发明的化合物在这种测定中是阴性的。
[0665]
实施例7cd4+t细胞il17测定法
[0666]
已显示ahr激活可改变免疫系统的转录调控，并且具体来说可以影响th17和treg细胞的分化。因此，评估了化合物降低在th17倾斜条件下刺激的cd4+t细胞的il-17生产的能力。通过将低温保存的人类cd4
+
t细胞(allcells,llc,alameda,ca and加拿大干细胞技术有限公司，加拿大温哥华)在cd3包被的组织培养板(2μg/ml)中，在含有10％hi-fbs、55μm 2-巯基乙醇和可溶性抗cd28抗体(3μg/ml)的iscove改良的dulbecco培养基(imdm)中，在th17倾斜混合物[il-1β(10ng/ml)、il-6(30ng/ml)、tgfβ(0.5ng/ml)、il-21(10ng/ml)、il-23(10ng/ml)、抗ifnγ抗体(10μg/ml)和抗il-4抗体(10μg/ml)]存在下，在存在或不存在连续稀释的化合物的情况下培养5天，将其分化成th17亚型。在暴露到含有和不含化合物的th17极化试剂5天后，使用msd(meso scale discovery)检测系统测量培养基中来自于极化的cd4+t-细胞的il-17分泌。
[0667]
从这些实验，本发明的化合物均表现出≥6.0的pic
50
(代表ic
50
≤1μm)，这被认为是对il-17抑制的阳性反应。
[0668]
实施例8：体内抗炎活性的imq小鼠模型
[0669]
已在银屑病的小鼠模型、具体来说是咪喹莫特(imq)处理的小鼠模型中观察了ahr激动剂化合物的功效(参见di meglio等，(2014)immunity,40(6):989-1001，和smith等，(2017)jinvestdermatol,137(10),2110-2119)。在这种小鼠模型中测试了式(i)的化合物的生物学活性，以获得体内抗炎活性的证据。
[0670]
雌性balb/c小鼠(balb/cbyjrj)购自janvier(法国)。允许小鼠进食来自于safe(法国)的正常饮食a04c并随意饮水。将balb/cjbyrj雌性小鼠(在研究开始时8周龄)用咪喹莫特(imq)乳霜(5％)或vanicream(非炎性惰性乳霜)处理。对于三天的预处理和随后的每天处理直至研究结束(在每次施用imq前2小时)来说，将同一皮肤区域用100μl化合物局部处理。在研究过程中监测小鼠临床症状的变化。通过组织学和qpcr检查受影响的背部皮肤，以获得化合物功效的证据。
[0671]
在这种小鼠模型中测试了以2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇为代表的式(i)的化合物的生物学活性，以获得体内抗炎活性的证据。皮肤组织学分析证实其能够减少由咪喹莫特诱导的表皮增厚。皮肤基因表达数据揭示出il-17a和il-17f表达被所述化合物显著抑制。
[0672]
实施例9：本发明的化合物作为ahr激动剂的机制和与他匹那洛夫的相似性
[0673]
他匹那洛夫是正在开发用于治疗特应性皮炎和银屑病的一流的局部药物。他匹那洛夫的生物学概况不同于目前用于治疗炎性皮肤疾病的其他抗炎和免疫调节分子，包括tcs、tci、维生素d类似物和其他免疫抑制剂。目前可用的所有数据表明他匹那洛夫通过涉
基)苯-1,3-二醇对b细胞具有抗增殖作用，导致包括m-csf、sil-17a、sil-2、sil-6、sil-10、eot3、stnfα、mcp-1、vcam-1和mip-1在内的各种不同细胞因子/趋化因子的减少，以及il8、il1α、spge2、icam-1和e-选择蛋白的增加(图1a-1b)。与他匹那洛夫类似，内源性ahr激动剂6-甲酰基吲哚并(3,2-b)咔唑(ficz)是从生物图参考数据库鉴定到的具有相关生物学响应模式的唯一化合物(皮尔逊相关性，r＝0.71；图1c-1d)。同样地，当将曲线重叠时注意到与他匹那洛夫的显著相似性(图1e-1f)。最显著的差异是对2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇观察到的sil-17的减少，这在他匹那洛夫或ficz处理的样品中未看到。
[0681]
实施例11：2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇对细胞因子和细胞凋亡的影响
[0682]
评估了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇处理对在th17倾斜条件下培养的外周血cd4+t细胞的影响。当在整个培养期间使用时，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇与他匹那洛夫类似，以剂量依赖性方式减少il-17a生产(图2a)。
[0683]
2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇以ic
50
＝5.9μm影响t细胞存活率，并以ic
50
＝12.36μm影响角质细胞存活率。这些值与他匹那洛夫的值相近，并支持2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇是他匹那洛夫活性概况的近拟表型这一见解(图2b，图2c)。
[0684]
实施例12：2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇对活性氧物质(ros)的抑制
[0685]
观察到他匹那洛夫在原代和永生化(hacat)角质细胞中抑制化学诱导的ros，这至少部分由api的固有ros清除特性导致(smith等，2017，同上)。重要的是，观察到的ros减少是他匹那洛夫与tcdd之间的关键区别，所述tcdd是导致ros水平提高的一种已知环境毒素。因此，测试了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇减少ros的能力。使用氧自由基吸收能力(orac)测试，显示出他匹那洛夫清除过氧亚硝酸盐、超氧化物阴离子、单线态氧、过氧基自由基和羟基自由基，它们都是常见种类的ros。2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇表现出相似的概况，降低过氧亚硝酸盐、单线态氧、过氧基自由基和羟基自由基的水平(表4)。
[0686]
表4：以trolox当量值(tev)度量的氧自由基吸收能力(orac)
[0687][0688]
实施例13：局部递送后生物学活性(目标参与)的证实
[0689]
以前报道了一种具有免疫活性细胞的原位激活的液体-空气界面皮肤外植体培养物，被称为srica，即皮肤驻留免疫细胞活化模型(smith等，(2016)plos one,11(2))。在这
种测定法中，可以诱导炎性皮肤疾病的特定细胞因子谱，包括th17型细胞因子、il17a、il17f和il22。在这种测定法中生物标志物的减少表明测试化合物的生物学活性。
[0690]
对从腹部整形术获得的离体人类细胞进行处理以除去脂肪，并将组织用皮刀切片至约750微米。然后将切片的皮肤在两次连续的5-10分钟漂洗中进行清洁，每次在含有抗生素/抗真菌剂溶液的室温pbs中进行。
[0691]
从此时起，将皮肤进行无菌处理；所有进一步操作都在ii级生物安全柜中进行。使用可抛弃一次性活检冲头将皮肤切片切割成10mm直径的圆形切片，然后将其置于0.4um pcf膜细胞迁移板(millicell#pihp01250)的上层区室中，其中含有30ul牛胶原蛋白溶液(2:1胶原蛋白/角质培养基)。小心地除去细胞迁移板下方的任何气泡，因为它们会抑制培养基渗透到组织中。
[0692]
在37℃加湿温箱中，允许皮肤样品在胶原蛋白溶液上凝固30分钟。在37℃温育30分钟，允许胶原蛋白溶液有时间凝固后，将细胞迁移板上的皮肤样品转移到6孔板(每孔1个样品)，并在下层区室中装入1ml完全培养基(角质培养基)+/-2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(0um、1um或10um)，并允许其在37℃静息过夜(16-18h)。
[0693]
第二天，从下层区室中吸出培养基，更换为1ml含有th17混合物(cd3(1ug/ml)、cd28(2ug/ml)、抗il-4抗体(1ug/ml)、抗infg抗体(1ug/ml)、il-1b(10ng/ml)、il-6(10ng/ml)、tgfb(1ng/ml)、il-21(10ng/ml))的完全培养基，温育24小时和48小时。每个处理组使用总共3个生物学重复。
[0694]
在刺激后24小时和48小时收获培养物。在收获后，将皮肤样品用剃刀刀片切碎，并转移到含有1ml rnalater溶液的1.5ml无rna酶试管中，直至随后通过rt-pcr进行分析。
[0695]
rna分离和qrt-pcr
[0696]
将收获的皮肤组织储存在rnalater中直至使用。使用qiagen的mini rna分离试剂盒(目录号74106)从所述组织分离总rna。首先将皮肤组织切碎成小于1x1x1 mm的碎块，然后添加到含有2.8和1.4mm陶瓷珠(混合在一个小管中)的试管中。将细胞在precellys组织匀浆器中，在300ul补充有1％2-β-巯基乙醇的rlt缓冲液中裂解，裂解进行4个循环(6300rpm 90s)，在每个循环之间在冰上放置30s。然后向裂解的细胞添加含有10μl蛋白酶k的590μl水，并在55℃温育20分钟。然后将样品以10,000x g离心3分钟，使用qiagen公司的rneasy小型柱，按照制造商的方案将上清液用于rna分离。将rna稀释到23.6ng/ul的浓度(总共100ng rna)，并在10ul pcr体积中用作模板，使用applied biosciences rna-to-ct一步试剂盒(ab目录号4392938)和用于待定量的每个基因的特异性taqman探针。applied biosciences的主混合物含有rox染料内部对照。将onestepplus pcr机器用于rt步骤和40个扩增循环两者。
[0697]
感兴趣的基因的相对表达的rna水平使用δδct公式来计算。
[0698][0699]
从刺激后24小时和48小时的组织分离rna，并通过定量pcr评估基因表达。数据和统计分析使用microsoft excel 7和prism graphpad 6进行。
[0700]
2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇参与目标途径，在这种情况下是通过cyp1a1基因诱导来衡量的ahr途径激活，在将皮肤外植体暴露于基底外侧膜培养基中的1μm
或10μm 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇后得以确认(图3a)。接下来，评估了对炎性介导物的影响，证实了10μm 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇将il17a信使表达抑制约45％(图3b)。在这项研究中，将rorg反向激动剂化合物gsk3038548a用作il17a基因表达抑制的阳性对照。
[0701]
将srica模型改造以适应于franz扩散池装置，以证明局部递送的两个特定结果：(i)测试化合物在其制剂中保持生物学活性，并且(ii)测试化合物可以穿过皮肤屏障达到其真皮靶点并引发生物学效应。在乳霜制剂1和凝胶制剂1中，在多种浓度下评估了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的局部目标参与。重要的是，由于这些目标参与测定法利用夹住皮肤边缘的定制的franz扩散池，因此阻止了局部制剂泄漏到空气-液体界面培养物的下层区室。使用cyp1a1基因的表达作为ahr途径激活的指示物。因此，如上述th17-srica的典型情况，不进行皮肤驻留免疫细胞在th17条件下的活化。相反，将12mm皮肤切片夹在定制franz扩散池的上层(供体)和下层(受体)区室之间，然后在下层区室中装入2.0ml完全培养基(“角质”)，使得基底外侧表面浸泡在培养基中，并且不存在空气泡。在37℃下约2小时的静置后，通过简单地倒置再次检查扩散池的泄漏，然后使用正排量移液器将局部制剂(8.4μl)施用到干燥的角质层。然后将franz扩散池在37℃加湿培养箱中继续放置21小时。在每个皮肤切片的大约1/2中相对于基底外侧施加的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(10μm)评估cyp1a1水平，同时将另一半用于确定2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇浓度。在乳霜制剂1中含有至少0.1％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的样品表现出强烈的cyp1a1基因诱导，并且没有可观察的剂量依赖性(图4)。这个数据显示，在这个系统中使用最低的配制浓度诱导了最高的可观察生物学反应。
[0702]
实施例14：在小鼠模型中的体内功效
[0703]
已证实，使用系统性ficz治疗靶向ahr途径对咪喹莫特(imq)处理的小鼠的临床评分有积极影响(di meglio等，(2014)同上)。此外，他匹那洛夫在多种小鼠模型中表现出抗炎性能，包括耳湿疹模型、银屑病的imq小鼠模型和dnfb激惹模型，后者是半抗原诱导的th2显性激惹模型。也在两种小鼠炎症模型中测试了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇：imq和dnfb小鼠模型。
[0704]
imq小鼠模型
[0705]
将2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇以预防性方式在imq小鼠模型中进行测试，其中将2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇在简单乙醇溶液(60％etoh：40％h2o)中每天局部施用。从第一次治疗后3天开始，每天施用imq乳霜共4天(研究a)或10天(研究b)。每天监测临床评分(图5a、图5b)。在研究结束时，通过组织学和qpcr评估治疗过的皮肤，以获得诱导的细胞因子的基因表达。与媒介物治疗的小鼠相比，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇治疗导致临床评分降低，表皮增厚减少和细胞因子基因表达降低(n＝每组10只小鼠，图5a-b和表5)。
[0706]
研究a-[0707]
将3组各10只小鼠(balb/cbyjrj雌性小鼠)如下进行治疗：第-3、-2、-1天(咪喹莫特施用前3天)和第0、1、2、3天(4天的研究)：将小鼠的剃毛的背部每天用媒介物(100μl 60％etoh/40％水)或2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(0.3％，在60％etoh/40％水中)治疗。在第0、1、2和3天，每天在2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或媒介物施用
后2小时向剃毛的背部局部施用vanicream或5％咪喹莫特乳霜(5％aldara乳霜)，并用手指按摩直至吸收。在第0、1、2、3天：目测评估皮肤并记录银屑病临床评分。
[0708]
银屑病反应(红斑和斑块)如下所示按照0-4的量表以严重程度的升序报告，结果显示在图5a1中。
[0709]
银屑病评分等级无反应
–
正常0轻微红斑1中度至重度红斑和一些斑块2明显红斑和斑块3非常明显的红斑和斑块4
[0710]
在治疗的最后一天，将治疗区域中6mm的皮肤冲孔片收集在铝板上(以保持皮肤平整)，并置于含有福尔马林溶液(中性缓冲10％(sigma ht501320-95l))的试管中，用于组织学分析(图5a2)。
[0711]
研究b
[0712]
将4组各10只小鼠(balb/cbyjrj雌性小鼠)如下进行治疗：第-3、-2、-1天(咪喹莫特施用前3天)和第0、1、2、3、5、6、7、8、9天(10天的研究)：将小鼠的剃毛的背部每天用媒介物(100μl60％etoh/40％水)、2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(0.1％，在60％etoh/40％水中)或2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(0.3％，在60％etoh/40％水中)治疗。在第0、1、2、3、4、5、6、7、8、9天，每天在2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或媒介物施用后2小时向剃毛的背部局部施用vanicream或5％咪喹莫特乳霜(5％aldara乳霜)，并用手指按摩直至吸收。在第0、1、2、3、4、5、6、7、8、9天：目测评估皮肤并记录银屑病临床评分。
[0713]
银屑病反应(红斑和斑块)如下所示按照0-4的量表以严重程度的升序报告，结果显示在图5b1中。
[0714]
银屑病评分等级无反应
–
正常0轻微红斑1中度至重度红斑和一些斑块2明显红斑和斑块3非常明显的红斑和斑块4
[0715]
在治疗的最后一天，将治疗区域中6mm的皮肤冲孔片收集在铝板上(以保持皮肤平整)，并置于含有福尔马林溶液(中性缓冲10％(sigma ht501320-95l))的试管中，用于组织学分析(图5b2)。
[0716]
在独立的研究(研究c)中，在imq小鼠模型中再次测试乳霜制剂1中的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇。在该最后一项研究中，在所有治疗组中通过imq诱导过度发红，使用化合物治疗未产生可观察的临床评分变化。然而，当在乳霜制剂1中施用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇时，观察到表皮厚度的降低(图5)以及il17a和il17f水平的显著降低(在测试的最高剂量下》80％)。
[0717]
表5：在银屑病的咪喹莫特小鼠模型中2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇降
低il-17a和il-17f的组织mrna表达(研究a对应于图5a，研究b对应于图5b)
[0718][0719]
dnfb小鼠模型
[0720]
接下来在二硝基氟苯(dnfb)小鼠模型中测试了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(参见图6)。dnfb是一种小的化学半抗原，其诱导延迟型超敏反应，与人类特应性皮炎具有一定相似性。与imq激惹研究的情况下相同，首先测试了在简单乙醇制剂中的0.3％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇，证实了当每天两次施用时，表皮和真皮厚度分别降低20％和34％(图6b)。这种效应在第二项研究中未观察到，其中将2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇配制在乳霜制剂1中，并且在整个研究中每天仅施用一次(图6c)。这可能表明在第二项研究中向化合物的暴露降低，尽管还需要额外的数据来了解这种差异是源自于不同的给药策略(q.d.相比于b.i.d.)、乳霜制剂1的限制还是其他原因。然而，结合imq小鼠模型的结果，所述数据表明2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇预计具有广泛的抗炎活性，这对特应性皮炎和银屑病患者都将是有益的。
[0721]
第二项研究
[0722]
将健康的雌性cdl小鼠(crl：cdl(icr))在3至5％异氟醚麻醉下在腹部和颈背部上剃毛。
[0723]
在测量体重后，按照下述治疗表将动物分配到研究组。研究分为两组，相隔1周，以适应生活中对抓挠的监测。将来自于每个组的一半动物(6只小鼠)分别分配到第一组和第二组.
[0724][0725]
对于每次局部治疗来说，使用溶剂移液器将100mg乳霜或100μl液体制剂使用到小鼠的颈背部皮肤上。在使用乳霜时，将它们用手指涂抹并通过按摩使其透过皮肤，直至完全吸收。
[0726]
在第1天，在100μl的体积下将丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)或0.15％dnfb(2,4-二硝基氟苯，在丙酮/橄榄油(4:1体积:体积)中)局部施用到剃毛的腹部上(致敏阶段)。在第5、8、12和15天，将100μl丙酮/橄榄油或0.15％dnfb局部施用到剃毛的颈背部皮肤上(引发阶段)。从第5至第17天，每天在dnfb激惹前2小时将100mg0.3％乳霜制剂1(组4)、0％乳霜制剂1(组3，安慰剂乳霜)或100mg0.05％氯倍他索乳霜(组5)施用到颈背部上。
[0727]
在第17天，在最后一次局部治疗后4小时并在最后一次dnfb或丙酮/橄榄油激惹后48小时，将小鼠在3至5％异氟醚麻醉下处死。将颈背部皮肤样品收集在10％中性缓冲的福尔马林溶液中，用于组织学分析。测量表皮(图6c1)和真皮厚度(图6c2)。
[0728]
实施例15：体外人类皮肤渗透评估
[0729]
使用定制的(channel)流通式扩散池装置和以500
±
100μm皮刀切片的离体人类皮肤(来自于腹部整形术)评估2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的体外人类皮肤渗透和分布。使用定量下限(lloq)为80pg/ml的适合用途的lc-ms/ms方法评估16小时内的皮肤分布(表皮和真皮)和接收液的累积量(代表了渗透到500μm以下的未结合的药物)，以确定制剂原型的皮肤递送情况。2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的生物学目标点是表皮/上层真皮，并且优于接收流体中的低累积量，制剂排名侧重于真皮水平。表皮样品仍然可能含有未穿透角质层的残留药物，因此出于排名目的不予考虑。
[0730]
在初始制剂开发阶段中，使用3个供体，在体外人类皮肤渗透测定中评估了载有1.0％2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的8种局部制剂(6种乳霜和2种凝胶)。在16小时时2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇在表皮和真皮中的递送示出在图7中。递送到真皮的量在0.4至2.6μg之间的范围内，并且在接收液中仅定量到低的累积量(在16小时
内低于20ng，图8)。
[0731]
使用学生t-检验评估真皮量的统计显著性，并以未用相同字母(“a”至“c”)关联的制剂具有统计差异的方式展现(p《0.05，表6)。制剂1％乳霜制剂3和1％凝胶制剂4向真皮递送较高量的药物。
[0732]
表6：根据递送到真皮的量(μg)进行的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇制剂的统计评估
[0733][0734][0735]
此外，由于物理稳定性的提高，对乳霜制剂2和具有较低transcutol p水平的类似制剂乳霜制剂1也进一步进行剂量比例研究。基于图9中示出的真皮量，1％乳霜制剂3和1％乳霜制剂1产生最佳的剂量比例，并且后者表现出可比的向真皮的递送和改进的稳定性状况。
[0736]
为了进一步评估2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇凝胶(特别是丙二醇量低于15％的凝胶)的潜力，在体外皮肤渗透测定中评估了另外两种制剂(凝胶制剂1和凝胶制剂2)。与任何其他测试品相比，凝胶均未向真皮递送明显更多的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(图10)。测量了累积量，但在排名中未予考虑(图11)。
[0737]
还使用基质辅助激光解吸电离成像质谱(maldi ims)证实了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇在皮肤层中的空间定位。除了0.5％乳霜制剂3和1％凝胶制剂4之外还选择1％乳霜制剂1用于这项研究；这些原型在剂量比例研究期间向真皮递送等同量的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇。将所述三种制剂的单剂施用到人类全层皮肤，并在6和24小时收集样品。在收集和制备后，将样品送去进行maldi。在6小时时(表7)，递送到真皮水平的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的量，对于1％凝胶制剂4来说与0.5％乳霜制剂3和1％乳霜制剂1相比高5.0至7.0倍；然而，在24小时后，这种差异是大约2.0倍。
[0738]
将来自于体外人类皮肤渗透和maldi ims研究的药物浓度进行比较，结果呈现在表7中。为了使用来自于皮肤渗透测定的数据计算每个区室中的浓度，做出了几个假设：(i)
每个区室的体积使用1cm2的给药面积来计算；(ii)表皮和真皮的皮肤厚度据估算分别为150μm和350μm；(iii)假设在每个区室中药物分布是均匀的；并且(iv)假设组织密度是1g/ml。所述浓度未考虑药物级分是结合还是未结合的。
[0739]
对于两种乳霜来说，与6小时maldi时间点相比，在16小时体外人类皮肤渗透研究中在表皮中观察到的浓度平均高2.4倍；然而，由凝胶递送的表皮量在6小时maldi研究中与在体外皮肤渗透测定中的结果相当。在24小时maldi时间点，凝胶制剂的表皮量降低，使得来自于体外皮肤渗透研究的值与其相比高1.5倍。乳霜未表现出这种行为，而是显示出从6小时至24小时表皮量增加，并变得与体外皮肤渗透研究中递送的量相当。这种行为差异表明了凝胶和乳霜制剂之间在制剂递送动力学方面的差异。真皮值的比较显示，与在maldi实验(24小时)中相比，在体外人类皮肤渗透测定(16小时)中递送的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的量高3.0至6.5倍。浓度之间的这些差异可归因于两种测定法中使用的研究方案的差异，包括皮肤厚度、皮肤供体和分析方法。
[0740]
表7：表皮和真皮区室中计算的皮肤浓度(μm和μg/g)(在显示时
±
标准误差)
[0741][0742]
**为离体人类皮肤的maldi-ims分析报道的值是使用1个皮肤供体从2个皮肤渗透重复获取的6个皮肤切片(每个皮肤重复3个切片)的平均值。
[0743]
实施例16：吸收、分布、代谢和排泄
[0744]
2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇显示出与血浆蛋白的高度结合，并且在大鼠、小型猪和人类中在2μm下的未结合分数值分别为3.06％、1.98％和1.08％(表8)。在三种浓度(25、50和100ng/ml，分别为0.089、0.179和0.358μm)下测试了2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇在完整人类皮肤、表皮和真皮匀浆液中的皮肤结合，并显示未结合分数值为21.9
±
0.72％、51.3
±
1.1％和34.1
±
11.5％。在不同物种之间血液-血浆比率相近(1.22-1.36，表9)。2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇在血浆和血液中稳定。
[0745]
表8：通过快速平衡透析(red)装置确定的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(2μm)在大鼠、小型猪和人类血浆蛋白中的结合
[0746]
[0747]
表9.大鼠、小型猪和人类中的血液与血浆比率和2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(1μm)与血细胞的结合程度
[0748][0749]
在小鼠、大鼠、小型猪、狗、兔和人类等物种中，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇被肝微粒体和/或肝细胞快速代谢，表明了固有体外清除率高。在大鼠、小型猪和人类中，在肝细胞中的固有代谢清除率比在肝微粒体中的固有代谢清除率高2.1至11.6倍，并且它与在大鼠和小型猪药代动力学研究中测量的体内清除率(参见下文：动物药代动力学)相关性良好，体外-体内外推(ivive)比对大鼠来说是0.45，对小型猪来说是0.27。
[0750]
表10.在小鼠、大鼠、小型猪、狗、兔和人类中2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(0.5μm)在肝微粒体和肝细胞中的代谢稳定性
[0751][0752]
体外gsh捕获测定法检测了在补充有谷胱甘肽(gsh)和谷胱甘肽乙酯(gsee)的人类或大鼠肝微粒体中温育1小时后，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的反应性代谢物(表11)。这些结果表明2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇具有形成反应性代谢物
的潜力。尽管存在这些发现，但预计2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇并不造成安全风险，因为在大鼠和小型猪中在局部给药后体内系统性暴露低(参见下文的动物药代动力学章节)，并且在人类中估算的血浆浓度低(参见下文的人类血浆浓度的估算章节)。
[0753]
表11：肝微粒体中2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(10μm)的捕获gsh的反应性代谢物的检测
[0754][0755]
p＝亲本；o＝氧气；gsh＝谷胱甘肽
[0756]
实施例17：动物药代动力学
[0757]
在大鼠和小型猪中，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的临床前药代动力学情况的特征在于高清除率和大分布容积以及短半衰期(表12，图12)。使用30％磺丁基-β-环糊精和30％无痛穿孔锥两种制剂，在大鼠中皮下给药后，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇在血浆中的药代动力学在10至25mg/kg之间是大致呈线性关系。与30％无痛穿孔锥制剂相比，30％磺丁基-β-环糊精制剂实现相近的(《17％)血浆暴露(auc
24h
)，而c
max
高3.2至4.1倍(表13)。对于30％磺丁基-β-环糊精和30％无痛穿孔锥来说，生物可利用度分别为46.5％和41.0％。选择30％磺丁基-β-环糊精制剂用于大鼠中的7天皮下毒性研究。在小型猪中，在用dmso：kolliphore hs15：羟丙基-β-环糊精(10:10:80)媒介物以5mg/kg单次口服给药后的生物可利用度为0.1％，表明口服途径不适用于小型猪中的系统安全性评估。
[0758]
表12：在大鼠和小型猪中单次静脉内给药后2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的药代动力学
[0759][0760]
注：对于大鼠来说，平均值(
±
sd)，n＝3；对于小型猪来说，平均值(个体)
[0761]
表13：在大鼠中剂量和制剂对2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇皮下给药后的药代动力学的影响
[0762][0763]
注：平均值(
±
sd)，n＝3
[0764]
在大鼠中以10％体表面积(bsa)覆盖率单次20mg 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇/kg局部给药后，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇在1％乳霜制剂1(c
max 3.83ng/ml，auc
24h 32.1ng*hr/ml)和1％凝胶制剂1(c
max 5.18ng/ml，auc
24h 46.0ng*hr/ml)制剂之间表现出可比的血浆暴露。生物利用度非常低：对于1％乳霜制剂1来说1.7％。对于1％凝胶制剂1来说2.4％(表14)。同样地，在小型猪中，在1％乳霜制剂1或1％凝胶制剂1中以10％体表面积覆盖率单次15mg 2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇/kg局部给药后，观察到非常低的血浆暴露(87％的时间点低于定量下限50pg/ml)，表明在局部给药后系统安全性风险低。
[0765]
表14：在大鼠中以10％bsa单次20mg/kg局部给药后2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的血浆药代动力学
[0766][0767]
注：平均值(
±
sd)，n＝4
[0768]
在gottingen小型猪中，在1％乳霜制剂1或1％凝胶制剂1单次局部给药后，对2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的皮肤药代动力学进行了7天的研究。所述制剂以1g制剂/44cm2的剂量率给药，并在不同时间点收集皮肤活检样品，直至168小时，用于药代动力
学(表皮和真皮中的组织匀浆物水平)和maldi ims(基质辅助激光解吸电离成像质谱)分析。对于两种制剂来说，与真皮(500-1500μm)相比，在表皮/上层真皮(0-500μm)中注意到较高浓度的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(表15，图13)。与为1％凝胶制剂1观察到的(表皮(c
max 18.0μg/g，auc
168h 1729μg*hr/ml)和真皮(c
max 0.39μg/g，auc
168h 34.7μg*hr/ml))相比，1％乳霜制剂1实现相近的表皮/上层真皮(c
max 23.4μg/g，auc
168h
2026μg*hr/ml)和真皮(c
max 0.74μg/g，auc
168h 37.5μg*hr/ml)暴露。在不同时间点通过maldi ims对来自于每一组的一只小型猪进行的深部分析显示出与药代动力学数据的一致性：在表皮(0-100μm)和上层真皮(100-500μm)中观察到的最高浓度，对于1％乳霜制剂1来说是48小时时的9.4μg/g和72小时时的1.37μg/g；对于1％凝胶制剂1来说这些数据分别是8小时时的21.8μg/g和1.66μg/g(表16)。1％乳霜制剂1(例如8小时)和1％凝胶制剂1(例如48小时)的某些maldi图像也显示药物通过毛囊渗透，表明皮肤附件途径可能有助于系统暴露(图12)。到500μm深度左右，maldi ims信号下降到低于检测极限(大约500ng/g)。
[0769]
表15：在小型猪中单次局部给药(1g制剂/44cm2)后，2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的皮肤药代动力学
[0770][0771]
表16：在小型猪中，在单次局部给药(1g制剂/44cm2)后通过maldi ims确定的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的皮肤水平
[0772][0773]
实施例18：局部给药后人类血浆浓度的估算
[0774]
在局部施用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇后的稳态人类血浆浓度
(c
ss,人类
)，通过假设所述局部施用的药物以恒定速率通过皮肤吸收来预测，并且
[0775][0776]
血浆清除率(cl
人类
)从体外和临床前药代动力学研究来估算。使用基于大鼠和小型猪中的体内清除率的异速比例法、肝脏血流速度法和使用充分搅拌模型的ivive方法(假设肝的代谢清除是主要的消除途径)，预测cl
人类
在6至25ml/min/kg之间。选择最低的预测清除率(从异速比例法和血浆蛋白结合校正预测的6ml/min/kg)来评估2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇在人类中的潜在系统安全性风险。
[0777]
在以0.1％乳霜制剂1、0.5％乳霜制剂1和1％乳霜制剂1装载的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的体外人类皮肤渗透评估中，接收液水平在16小时内低于定量下限(lloq；80pg/ml)，因此阻止了皮肤通量值的计算。假设滞后时间为2小时并且每2小时获得的接收液水平在16小时内处于lloq水平，进行了估算皮肤通量预测，导致计算的通量为0.048ng/cm2/h。
[0778]
健康的皮肤对于大多数异生物质来说是有效的保护性屏障；因此，从使用来自于腹部整形术的健康人类皮肤的离体皮肤渗透测定衍生的通量值的相关性可能无法平移到在施用到不健康皮肤后观察到的情况。为了将皮肤屏障受损考虑在内，将通量的10倍提高并入到2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇局部给药后的人类系统暴露的初始预测中。也使用通量的100倍提高进行了人类系统暴露的计算，以将最糟情况的估算考虑在内。将人类中10％的体表面积(1800cm2)用于这一估算。因此，出于安全边际估算的目的并考虑到本文解释的条件，估算的c
ss,人类
为0.34ng/ml，相应的auc
ss,24h
为8.2ng*h/ml。在临床实践中，特应性皮炎的局部治疗可以高达50％bsa(9000cm2)，因此使用通量的10倍提高估算的相应c
ss,人类
和auc
ss,24h
是0.17ng/ml和4.1ng*h/ml。不同的模拟场景概述在表17中。
[0779]
表17：在局部施用2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇(1％乳霜制剂1)后估算的稳态人类血浆浓度(c
ss,人类
)和相应的24小时内曲线下面积(auc
24h
)
[0780][0781][0782]
实施例19：临床前目标参与研究的整合以用于人类剂量选择
[0783]
基于来自于体外效力、离体人类皮肤目标参与和渗透的数据和小型猪皮肤pk数据的组合，预期1％乳霜制剂1在每天给药后将在目标皮肤部位(活的表皮和上层真皮)处产生
足够浓度的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇，导致ahr目标参与。
[0784]
在局部施用1％乳霜制剂1后获得并从离体人类皮肤和小型猪皮肤pk研究(通过maldi-ims分析)计算的皮肤中的游离药物浓度，表明充分覆盖了通过体外功效测定法获得的有效浓度(在cyp1a1基因表达的基于荧光的报告物测定法中50％的ahr激活和原代人外周血cd4+t-细胞中50％的il-17a生产抑制)，如表18中所示。这些计算假设人与小型猪之间相同的皮肤结合和在校正未结合的皮肤分数后100％的皮肤生物可利用度。
[0785]
表18：通过maldi-ims分析确定的表皮和上层真皮区室中2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇的计算的皮肤游离浓度(μm)(
±
标准误差)
[0786][0787]
注：在cyp1a1基因表达的基于荧光的报告物测定法中ahr激活的ec50＝0.0158μm；在原代人外周血cd4+t-细胞中il-17a抑制的ic
50
＝0.14μm。
[0788]
为离体人类皮肤的maldi-ims分析报告的值是使用1个皮肤供体从2个皮肤渗透重复获取的6个皮肤切片(每个皮肤重复3个切片)的平均值。
[0789]
本技术的其他实施方式包括：
[0790]
实施方式a：一种化合物，其是下式的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇：
[0791][0792]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0793]
实施方式b：实施方式a所述的化合物，其是下式的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇：
[0794][0795]
实施方式c：一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施方式a或b中的任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0796]
实施方式d：实施方式c所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体或稀释
剂适合于局部给药。
[0797]
实施方式e：实施方式c所述的药物组合物，其中所述载体或稀释剂适合于凝胶局部给药。
[0798]
实施方式f：所述实施方式c的药物组合物，其中所述载体或稀释剂适合于乳霜局部给药。
[0799]
实施方式g：一种在哺乳动物中治疗与ahr失衡相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的根据实施方式a或b中的任一项所述的化合物。
[0800]
实施方式h：一种在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的根据实施方式a或b中的任一项所述的化合物。
[0801]
实施方式i：根据实施方式h所述的方法，其中所述炎性病症选自由银屑病、特应性皮炎、白癜风、痤疮、新生血管性(干性)amd、新生血管性(湿性)amd、葡萄膜炎或其他炎性眼部病症、放射性皮炎、copd、哮喘、多发性硬化(ms)和炎性肠病组成的组。
[0802]
实施方式j：根据实施方式i所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物被局部给药。
[0803]
实施方式k：一种在有需要的受试者中治疗或预防放射性皮炎的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的根据实施方式a或b中的任一项所述的化合物。
[0804]
实施方式l：实施方式k所述的方法，其中所述放射性皮炎是慢性放射性皮炎。
[0805]
实施方式m：实施方式k所述的方法，其中所述放射性皮炎是急性放射性皮炎。
[0806]
实施方式n：实施方式k所述的方法，其中所述放射性皮炎选自由急性红斑、sale、脱屑、纤维化、毛细血管扩张和皮肤萎缩或其组合组成的组。
[0807]
实施方式o：实施方式n所述的方法，其中所述放射性皮炎选自纤维化、毛细血管扩张和皮肤萎缩或其组合。
[0808]
实施方式p：一种在有需要的受试者中治疗或预防炎性黏膜病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的根据实施方式a或b中的任一项所述的化合物。
[0809]
实施方式q：实施方式p所述的方法，其中所述炎性黏膜病症由癌症放疗或化疗诱导。
[0810]
实施方式r：实施方式p所述的方法，其中所述炎性黏膜病症选自由口腔黏膜炎、扁平苔藓和寻常性天疱疮组成的组。
[0811]
实施方式s：实施方式r所述的方法，其中所述口腔黏膜炎选自口腔扁平苔藓、多形性红斑、黏膜类天疱疮、寻常性天疱疮和水性大疱性表皮松解症。
[0812]
实施方式t：实施方式r所述的方法，其中所述口腔黏膜炎由头部和/或颈部癌症放疗引起。
[0813]
实施方式u：一种在有需要的受试者中治疗皮肤科病症或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的根据实施方式a或b中的任一项所述的化合物。
[0814]
实施方式v：一种在有需要的受试者中治疗银屑病或特应性皮炎的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的2-异丙基-5-(异喹啉-3-基)苯-1,3-二醇或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0815]
实施方式w：一种制备式8的化合物的方法，
[0816][0817]
所述方法包括：
[0818]
a)将式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物
[0819][0820]
与式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物偶联，以形成式7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0821][0822]
b)将式7的化合物去甲基化，以形成式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0823]
实施方式x：一种制备式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
[0824][0825]
所述方法包括：
[0826]
a)制备式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
[0827][0828]
所述制备包括：
[0829]
1)将2,6-二羟基苯乙酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物烷基化，以形成式2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0830][0831]
2)用格氏试剂处理式2的酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，然后在酸性条件下消除水，以形成式3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0832][0833]
3)将式3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物加氢，以形成式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0834][0835]
4)将式4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物硼化，以形成式5的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0836]
b)制备式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
[0837][0838]
所述制备包括用三氟甲磺酰化试剂处理异喹啉-3-醇；和
[0839]
c)将式6的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与式5的化合物或其
药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物偶联，以形成式7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
[0840][0841]
d)将式7的化合物去甲基化，以形成式8的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中步骤a)和b)可以以任何顺序进行或在不同反应容器中同时进行。
[0842]
实施方式y：根据实施方式x所述的方法，其还包括纯化所述式8的化合物。
[0843]
实施方式z：根据实施方式y所述的方法，其中所述纯化包括结晶。
[0844]
实施方式aa：实施方式a或b中的任一项所述的化合物，其以重量计纯度至少为90％。
[0845]
实施方式bb：实施方式a或b中的任一项所述的化合物，其以重量计纯度至少为95％。
[0846]
实施方式cc：实施方式a或b中的任一项所述的化合物，其以重量计纯度至少为98％。
[0847]
实施方式dd：实施方式a或b中的任一项所述的化合物，其以重量计纯度至少为99％。
[0848]
本说明书中引用的所有出版物、包括但不限于专利和专利申请均通过参考并入本文，如同每个单独的出版物被具体且单独地指明如同被充分阐述地通过参考并入本文。
[0849]
上面的描述充分公开了本发明，包括其优选实施方式。本文具体公开的实施方式的修改和改进在下面的权利要求书的范围之内。不作进一步详尽阐述，据信本领域技术人员可以使用前面的描述以最充分的程度利用本发明。因此，本文中的实施例应该被解释为仅仅是说明性的，并且不以任何方式限制本发明的范围。本发明的其中要求独占属性或特权的实施方式如下所定义。